197669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést elősegítő, hatóanyagként 5-benz tiazolon származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

i J / UUi7

5

6

(I) képletíí vegyület

Hatásos adag intravénás esetén mg/kg

kezelés

R1

r2

Szívösszehuzóerő

+ 30 %

Pulzusszám

+15

■ Vemyo' más - 20 %-CH3

h-F-Cfa

2,8

5,8

3,3-CH3

'>(oh3)2h-o6hí(.

1,08

16,0

0,88-CH3

4-NC-CgH^

2,40

3,10

1,60

A fenti számadatokból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények igen jó eredménnyel alkalmazhatók szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésére, összehasonlítva például a

4-propil-5- (4-piridil) -2 (3H) -oxazolont hatóanyagként tartalmazó szerekkel, mely esetben 73 mg/kg hatóanyag szükséges a szívösszehűzóerő 50%-os növelésére.

A kívánt hatás elérésére a vizsgált vegyületeket a kezelendő betegnek különféle módokon adhatjuk be, így pl. önmagukban (hígító ill. hordozóanyag nélkül), vagy gyógyszerkészítmények alakjában, helyileg, orálisan (szájon át) vagy parenterálisan, azaz intravénásán vagy intramuszkulárisan (izomba). A beadandó mennyiség a betegtől, a szívelégtelenség sullyosságától és a beadás módjától függően változik.

Helyi, orális vagy parenterális alkalmazás esetén a kardiotónikusan hatásos és a szívizom összehúzó erejének növeléséhez szükséges mennyiség a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből kb. 0,1—400 mg/ /testsúly-kg/nap, előnyösen kb. 0,3 és 1 0 mg/ /testsúly-kg/nap közötti érték.

Orális beadás esetén az egységdózis tartalmazhat pl. 5—700 mg, előnyösen kb. 15— 235 mg hatóanyagot. Parenterális beadás esetén az egységdózis tartalmazhat pl. 5—700 mg előnyösen kb. 15—210 mg hatóanyagot. A beteg állapotától és a beadás módjától függően kívánatos lehet a gyógyszerek naponta többszöri beadása.

A „beteg" kifejezésen itt melegvérű állatokat értünk, pl. madarakat, mint pl. csirke, vagy pulyka, továbbá emlősöket, mint pl. juh, ló, szarvasmarha, sertés, kutya, macska, patkány, egér és főemlősöket, beleértve az embert is.

Orális alkalmazáshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből készíthetünk szilárd vagy folyékony készítményeket, így kapszulákat, pirulákat, tablettákat, pasztillákat, porokat, oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat. A szilárd egységdózis-forma lehet pl. egy közönséges zselatin-típusú

2q kapszula, mely tartalmaz pl. lubrikánsokat és egy inert töltőanyagot, mint pl. laktózt, szaccharózt vagy gabonakeményítőt. Az (I) általános képletü vegyületekből tablettákat is készíthetünk hagyományos tabletta-alap- 25 anyagokkal, mint pl. laktózzal, szaccharózzal vagy gabonakeményítővel, melyeket kötőanyagokkal — mint amilyen pl. az akácia, gabonakeményítő vagy zselatin, — dezintegráló szerekkel — mint pl. borgonyakeményítővel vagy alginsavval — és lubrikálószerek- 30 kel — mint pl. sztearinsavval vagy magnézium-sztearáttal — együttesen alkalmazunk.

Parenterális beadáshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal 35 készített oldatából vagy szuszpenziójából injektálható dózisokat állítunk elő. A hordozóanyag lehet steril folyadék, pl. víz, alkohol, olaj vagy más elfogadható szerves oldószer, és adott esetben tartalmazhat valamilyen felü- 40 letaktív anyagot vagy egyéb, gyógyászatilag elfogadható adalékanyagot. Az ilyen készítményekben alkalmazott olaj lehet pl. petroléter, továbbá állati, növényi vagy szintetikus eredetű olaj, pl. földimogyoró-, szója- vagy 45 ásványolaj. Előnyösen alkalmazható folyékony hordozóanyagok — különösen injektálható oldatok esetén — a víz, vizes sóoldat, a vizes dextróz- és hasonló cukor-oldatok, az etanol és a glikolok, pl. propilén-glikol vagy 50 polietilén-glikol, valamint a 2-pirrolidon.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből készíthetünk depó injekciókat vagy implantátumokat, melyeknek összetéte- 55 le Tehetővé teszi a hatóanyag késleltetett felszívódását. A készítményt pelletekké, azaz kicsi hengerekké ősszepréselve szubkután vagy intramuszkulárisan beültetjük depó injekciók vagy implantátumok alakjában. Az „ implantátumok tartalmazhatnak inert anya- 60 gokat, pl. biológiai úton lebontható polimereket vagy szintetikus szilikonokat, mint amilyen pl. a Silastic márkanevű műkaucsuk, a Dow-Corning Corporation gyártmánya.

Az alábbi példák az (I) általános képletű 65 vegyületek előállításának és alkalmazásának

4