197669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést elősegítő, hatóanyagként 5-benz tiazolon származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197669 2 A találmány tárgya eljárás bizonyos — a szívizom összehúzó erejét fokozó — aroil-tiazolon-származékokat hatóanyagként tartalmazó, szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A szívelégtelenség olyan fiziológiai állapot, melyet az idéz elő, hogy a szívkamrai szívizom nem képes megfelelő vezérellátást biztosítani a perifériás testszöveteknek. Ebbe a fogalomkörbe soroljuk a pangásos szívelégtelenséget, az utóterhelési és előterhelési szívhibát, a jobbkamrai és balkamrai szívhibát, valamint az alacsony perc-térfogat és a magas perc-térfogat-szindrómát. A szívelégtelenséget előidézheti a szívizom helyi vértelensége, a szívizom-infarktus, túlzott alkoholfogyasztás, tüdőembóliából eredő fertőzés, vérszegénység, szabálytalan szívműködés (aritmia) és az általános (az egész szervezetre kiterjedő) hipertenzió. Tünetei: kórosan szapora szívműködés, terhelési kifáradás, nehézlégzés, súlyos nehézlégzés, tüdőödéma. A kezelés a kiváltó ok megszüntetését vagy korrigálását, vagy a szívelégtelenségi állapot kontrollálását jelenti. A szabályozás vagy kontroll megoldható a szív teljesítményének növelésével, vagy a szívre ható terhelés csökkentésével. A terhelés csökkenthető a fizikai tevékenységek csökkentésével, valamint fizikai és érzelmi nyugalom biztosításával, a szív teljesítményének növelése pedig hagyományosan digitáliszos kezelést jelent. A digitálisz stb mulálja (növeli) a szív összehúzó erejét, ezáltal növekszik a szív teljesítménye és javul a szivkamrák kiürülése. A digitáliszos kezelés tehát normalizálja a vénás vérnyomást, és csökkenti a perifériás érszűkületet, a vértolulást (keringési congestio) és az organikus vérellátási elégtelenséget. A digitálisz optimális dózisa azonban függ a beteg életkorától, testsúlyától és állapotától, továbbá a terápiás dózis és a toxikus dózis hányadosa nagyon kicsi. A legtöbb betegnél a halálos dózis mindössze kb. 5—10-szerese a minimális hatásos dózisnak, de mérgezési tünetek jelentkeznek már a hatásos dózis 1,5— 2-szeresénél is. Ezért az egyénenkénti dózist nagyon pontosan kell megszabni, és gyakori klinikai és elektrokardiogram-vizsgálatokat kell végezni, hogy a digitálisz-mérgezésnek már korai tüneteit kimutassák. Ennek ellenére a kórházakban ily módon kezelt betegek között a digitálisz-mérgezések aránya az 1/5-öt is eléri. Tehát nyilvánvalóan szükség van olyan, a szívműködést elősegítő gyógyszerekre, melyek kevésbé toxikusak. Bizonyos aroil-tiazolonok erőteljes kardiotonikus (a szívműködést elősegítő) hatást mutatnak és a digitálisznál kevésbé mérgezők. A találmány szerinti készítmények hatóanyagai olyan (1) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R, jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport és 1 R2 jelentése fenilcsoport, mely trifluor-metil-, ciano-, di- (C,-C4) alkil-aminocsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált. Az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények fokozzák a szívizom összehúzó erejét, így szívműködést elősegítő gyógyszerként használhatók a szívelégtelenség kezelésében. Az (I) általános képletű vegyületek kétféle tautomer alakban fordulnak elő, amint az a 2. ábrán látható. Valahányszor a leírásban az (I) általános képletű aroil-tiazolon-származékokat említjük, az a 2. ábrán látható mindkét tautomer alakra vonatkozik. Az 1—4 szénatomszámú alkilcsoport kifejezés, itt egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, mint pl. metil-, etil-, izopropil-, butil- vagy szek-butil-csoport. A halogénatom jelenthet fluor-, klór-, jód- vagy brómatomot. A találmány szerinti készítményeknél az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösen alkalmazhatók azok, amelyekben R, jelentése metil- vagy etilcsoport. Ugyancsak előnyösen alkalmazhatók az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben R2 jelentése egy di (I —4 szénatomszámú) alkil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, legelőnyösebbek azok, melyekben R2 jelentése dimetil-amino-fenilcsoport, és azok, melyekben R, jelentése metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek lehetnek pl. a következők: 5-(4-ciano-benzoii) -4-metil-2 (3H) -tiazolon, 4- metil-5- (4-fluor-benzoil)-2 (3H) - tiazo-lon, 5- (3-klór-benzoil) -4-izopropil-2 (3H) - tia - zolon, 5- (4-dimetilamino-benzoiI) -4-metil-2 (3H) - -tiazolon. Az (1) általános képletű vegyületek előállíthatok pl. a T/45034 sz. magyar közzétételi irat eljárása szerint egy (III) általános képletű vegyületnek Friedel-Crafts reakcióban történő acilezésével, ahol a képletben R, jelentése a fenti. Az acilező reagens lehet egy (IV) általános képletű savhalogenid, ahol R2 jelentése a fenti, X jelentése pedig brómatom vagy előnyösen klóratom. A Friedel-Crafts reakció acilező reagense lehet továbbá a (IV) általános képletnek megfelelő szabad sav vagy savanhidrid. Vegyes anhidrideket is alkalmazhatunk. A Friedel-Crafts reakciót a szakmában jártasak jól ismerik, P. H. Gore áttekintést ad róla „Friedel-Crafts and Related Reactions" (G. A. Oláh, könyvkiadó, III. kötet, I. rész, Interscience Publications, New York, 1964) című munkájában. Friedel-Crafts reakciókat úgy hajtjuk végre, hogy valamely alkalmas oldószerben — mely lehet pl. petroléter, valamilyen klórozott aromás vegyület, pl. 1,2,4-trikiór-benzol vagy o-diklór-benzol, szén-diszulfid, nitro-benzol vagy valamilyen klórozott szénhidrogén, pl. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
