197587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-terminálisan 1-karboxi-alkil csoportot tartalmazó dipeptidek előállítására
197587 6 felszabadítjuk, majd enyhe melegítéssel, előnyösen 70°C körüli hőmérsékleten a kiindulási vegyületeket felszabadítjuk. A (II) általános képletű vegyületeket savaddíciós sójuk formájában általában közvetlenül lehet (I) általános képletű — adott esetben még védőcsoportot tartalmazó — vegyületté redukálnunk, de előnyös a (II) általános képletű addukt erős ásványi savas sójaként való redukciója. Ennek érdekében, ha (II) általános képletű adduktct nem erős ásványi savas sójaként választjuk le, akkor azt előbb sójából felszabadítjuk, majd erős ásványi savas sóvá alakítjuk. Műveletileg ez az ún. „átsózás“ nem okoz nehézséget, mert egyetlen extrakciós berendezésben elvégezhető. Példaként (II) általános képletű addukt oxalátját, melyet iners szerves oldószerben, előnyösen etil-acetátban oldunk, majd erős bázis vizes oldatával, előnyösen vizes kálium-karbonát oldattal történő extrakcióval sójából felszabadítjuk, majd azt követően a szerves fázist a sztöchiometrikus mennyiséget meghaladó mértékben vett ásványi sav vizes oldatával, előnyösen híg sósav oldattal extraháljuk, majd a szerves fázist szárítás után közvetlenül katalitikusán hidrogénezzük. A (II) általános képletű vegyület ásványi savas sójának redukcióját valamely iners szerves oldószerben, előnyösen etanolban vagy etil-acetátban végezzük. Katalizátorként valamely platina-fémet vagy fém-oxidot, így elsősorban palládiumot alkalmazunk. A palládiumot hordozóra (csontszén, kálcium-karbonát stb.) felvitt formában alkalmazzuk. A redukciót atmoszférikus nyomáson is végrehajthatjuk, de a reakcióidő lerövidítése céljából előnyös zárt rendszerben 1—4 bar nyomás alatt végeznünk, továbbá a redukció első szakaszában, miközben az oxocsoport hidroxicsoporttá redukálódik, a redukciót szobahőmérsékleten végezzük, majd a redukció hőmérsékletét 50°C-ra emeljük a reakciósebesség növelése céljából. A redukciós folyamat 6—8 órát vesz igénybe, ha a fentiekben leírt előnyös megvalósítási formákat alkalmazzuk. A redukciós lépésben a (II) általános képletü vegyületben lévő oxocsoportot CH2-csoporttá redukáljuk. A redukcióra nem érzékeny védőcsoporto(ka)t önmagában ismert módon távolíthatjuk el, például 6N sósavas dioxán oldat alkalmazásával. (Ez utóbbi esetben az (I) általános képletű termék mono- vagy dihidrogén-klorid sóját kapjuk meg.) Lisinopril előállítása esetén a kettős ásványi savas sóként izolált (I) általános képletű termékből a kettős ikerion szerkezetű (I) általános képletű terméket az alábbi új úton szabadítjuk fel: a nyers sót szerves oldószerben, előnyösen metanolban anioncserélő gyanta segítségével szabadítjuk fel, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot acetonitril segítségével kristályosítjuk. 5 4 A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa Na-(l(S)-benziloxikarbonil-3-fenil-3-oxo-pro-pil)-NE-terc-butoxikarbonil-(S)-lizil-(S)-pro-lin-terc-butil-észter-oxalát 4,9 g (10 mmól) NE-terc-butoxikarbonil-(S)-lizil-(S) - prolin-te’rc-butil-észter-oxalá tot 40 ml dietil-éterben szuszpendálunk és hozzáadjuk 2,76 g (20 mmól) kálium-karbonát 20 ml desztillált vízzel készült oldatát. Alapos összerázás után a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 5 ml dietil-éterrel mossuk. Az egyesített éteres fázisokat izzított magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűrjük, 10 ml éterrel mossuk. Az éteres oldatba adagolunk 2,92 g (11 mmól) (E)-benzil-4-fenil-4-oxo-2-buténoátot és 4—5 órán át 20—25°C-on keverjük. Kromatográfiás úton meghatározzuk az el nem reagált pepiid mennyiségét és ennek alapján 0,2— 0,5 mmól 0,1N sósav-oldattal extraháljuk. Az éteres fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 30 ml dietil-éterrel mossuk, majd hozzáadunk 0,897 g (9,97 mmól) oxálsavat 9 ml acetonitrilben készített oldata formájában. Az oldatot lehűtjük —5°C-ra. Néhány perc múlva megkezdődik a termék kristályosodása. Három órán át keverjük —5°C-on, majd szűrjük és kétszer 15 ml 0°C hőmérsékletű éterrel mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 4,53 g (60%) cím szerinti vegyület O.p.: 78—81 °C, olvadás közben bomlik, 105—110°C-on megszilárdul, majd 148— 150°C-on bomlik. [a]p5= —40° (c=l, metilén-klorid). R/=0,53 (futtatóelegy: etil-acetát:éter= =7:3) A kiindulási anyagok regenerálása: Az addukt anyalúgját csökkentett nyomáson lepároljuk, 30 ml etil-acetátban oldjuk, hozzáadunk 0,01 g trietil-amint, majd keverés közben 70°C-on melegítjük 5—6 órán át, mindaddig, amíg az addukt teljes mértékben el nem bomlik. A kapott szuszpenziót 10°C-ra hütjük, a kivált kristályos terméket szűrjük, 20 ml etil-acetáttal mossuk. Kitermelés: 1,76 g NMerc-butoxikarbonil- (S) -lizil-(S) -prolin-terc-butil-észtér-oxalát (90%) O.p.: 152—154°C A kapott anyag kromatográfiás vizsgálat alapján egységes. Fenti regenerálásnál kapott anyalúgot lepároljuk, a maradékhoz 10 ml n-hexánt adunk és reflux közben keverjük és melegítjük. A keverést befejezve a felső n-hexános fázist dekantáljuk, majd fenti műveletet kétszer megismételve az n-hexános fázisokat egyesítjük, majd térfogatának egyharmadára lepároljuk és 10°C-ra hűtjük. A kivált terméket szűrjük, kevés 0°C hőmérsékletű n-hexánnal mossuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
