197584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diamino-2,3-didezoxi-hexóz származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 197584-oxi-tetradekanoil] -4,6-O-izopropilidén-D-glükózpiranóz kiindulási vegyület előállítása a) 2-Amino-2,3-didezoxi-3-nitro-2-N-terc-butil-oxi-karbonil-D-glükopiranóz 2,5 g 2-azido-2,3-didezoxi-3-nitro-D-glükopiranóz-t 80 ml 1 n sósavoldatban feloldva 2 órán át, állandó keverés közben, 500 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Ezután az oldatból a katalizátort kiszűrjük, majd az oldatot bepároljuk, vízben felvesszük és liofilizáljuk. A liofilizátumot 50 ml dimetil-formamidban feloldjuk és az oldatba 1,5 g trietil-amint és 2,34 g di-terc-butil-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 5 órán át, szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, a szüredéket bepárlással koncentráljuk és kromatográfiás módszerrel, eluensként kloroform/metanol (9:1) elegyét használva tisztítjuk. Vékonyréteg-kromatográfia analízis: kloroform/metanol (9:1) futtatórendszerben R/= = 0,18. b) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-3-N- [3 (R) -benzil-oxi-tetradekanoil] -2-N-terc-butil-oxi-karbonil-D-glükopiranóz 1,31 g 2-Amino-2,3-didezoxi-3-nitro-2-N-terc-butil-oxi-karbonil-D-glükopiranóz-t feloldunk 200 mi metanolban és 4 órán át atmoszféra nyomáson, körülbelül 500 mg frissen készített Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, a szüredéket bepárlással koncentráljuk. A maradékot leszűrjük és vákuum alkalmazásával megszárítjuk. Ezután az anyagot 30 ml száraz dimetil-formamidban feloldjuk, N-[3 (R) -benzil-oxi-tetradekanoil-oxi] -szukcinimid-et adunk hozzá és az oldatot két napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet szokásos módszerrel feldolgozzuk, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként kloroform/metanol (95:5) oldószerelegyet használva. A cím szerinti vegyület két anomerjének elegyét kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia analízis: kloroform/metanol (95:5) futtatórendszerben R/ 0,3 és 0,25. c) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-3-N- [3(R)-benzil-oxi-tetradekanoil-2-N- [3 (R) -tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -D-glükopiranóz 520 mg 2,3-diamino-2,3-didezoxi - 3 - N -- [3(R)-benzil-oxi-tetradekanoil] -2-N-terc-butil-oxi-karbonil-CX-glükopiranózból és 20 ml diklór-metánból szuszpenziót készítünk, majd a szuszpenzióba 2 ml trifluor-ecetsavat adagolunk. A reakcióelegyet három órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Tiszta oldatot kapunk, amit bepárlássai koncentrálunk és vákuum alkalmazásával szárítunk. A maradékot dimetil-formamidban feloldjuk és az oldathoz 470 mg N- [3 (R)-tetradekanoi 1-oxi-tetra deka női 1-oxi] - szukcinimid-et adagolunk, majd az oldat pH értékét 8-ra állítjuk be diizopropil-etil-aminnal. A reakcióelegyet két napon át 40°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kromatográfiás módszerrel, eluensként kloroform/metanol (9:1) oldószerelegyet használva tisztítjuk. Vékonyréteg-kromatográfia analízis: kloroform/metanol (9:1) futtatórendszerben Rf = 0,43. [a]p° = 0° (c = 1 kloroformban). d) 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-3-N- [3(R) -benzil-oxi-tetradekanoil] -2-N- [3(R)-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil] -4,6-O-izopropilidén-D-glükopiranóz 412 mg 2,3-Diamino-2,3-didezoxi-3 - N - - [3(R) -benzil-oxi-tetradekanoil] -2-N - [3 (R) - -tetradekanoi 1-oxi-tetra deka noil] -D-glükopiranóz-t száraz dimetil-formamidban elszuszpendálunk és a szuszpenzióhoz katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat, majd ezután 43 mg izopropenil-metil-étert adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. Két óra elteltével tiszta oldatot kapunk, amibe szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk be. Az oldatot bepároljuk, majd a maradékot kromatográfiás módszerrel, eluálószerként kloroform/metanol (95:5) oldószerelegyet használva tisztítjuk. Vékonyréteg-kromatográfia analízis: kloroform/metanol (95:5) futtatórendszerben R/ = = 0,27. [a]o°0° (c = 1 kloroformban). D) Az 5—7. példákban használt 2,3-diamino-2,3-didezoxi-D-glükóz kiindulási anyag előállítása a) 2-Azido-2,3-didezoxi-3-nitro- 1,4,6-tri-O-acetil-a-D-glükopiranóz 24 ml ecetsavat, 24 ml ecetsavanhidridet és 16 ml kénsavat tartalmazó elegybe 6 g metil-2-azido-4,6-0-benzilidén-2,3-didezoxi-3- nitro-ß-D-glükopiranozid-ot feloldunk és az oldatot 15 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd ezután 200 ml nátrium-acetátot és ecetsavat tartalmazó puffer-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 2 1 5%-os jéghideg nátrium-acetát-oldatba öntjük, itt a termék egy része csapadék formájában kiválik. A csapadékot kiszűrjük és kloroformban feloldjuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos cddatokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattl mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A cím szerinti vegyületet etanolból történő kristályosítással kapjuk meg. Olvadáspontja: 118—120°C. Vékonyréteg-kromatográfia analízis: etanol/ /'petrol-éter (7:3) futtatórendszerben R/ = = 0,50. [ct]p5=129° (c = 1 kloroformban). b) 2-Azido-2,3-didezoxi-3-nitro-D-glükóz 2,6 g 2-Azido-2,3-didezoxi-3-nitro-l,4,6- -tri-O-acetil-a-D-glükopiranóz-t 130 ml 6 n sósavoldattal visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forralunk, amíg tiszta oldatot nem kapunk (körülbelül 5 perc). Az oldatot ezután vákuum alkalmazásával bepároljuk, és a maradékot vízben feloldjuk, liofilizáljuk, majd 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
