197584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diamino-2,3-didezoxi-hexóz származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 A találmány szerinti eljárással új (1) általános képletű 2,3-diamino-2,3-didezoxi - -hexóz-származékokat — ahol a gyűrűrendszer a-D-glükopiranozil konfigurációjú és R, jelentése hidrogénatom, metil- vagy foszfátc^oport, R2 és R3 jelentése egymással azonosan (12— 16 szénatomos) -alkil-ka rbonil-csoport, amelyben a 3-as helyzetű szénatom hidroxil-, acetoxi- vagy (12— 16 szénatomos) -alkil-karbonil-oxi-csoporttal monoszubsztituált és R konfigurációjú, R4 -• jelentése hidrogénatom vagy foszfátcsopoft -és abban aze'aetben, ha R, és R4 közül legalább az egyik jelentése foszfátcsoport, akkor sóit állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással az (1) általános képletű vegyületek előállítását úgy végezzük, hogy a) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítása esetében — amelyek képletében R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott , és — Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport — egy (11) általános képletű vegyületet a képletben Rj jelentése a fentiekben megadott — acilezünk egy megfelelő acilezőszerrel, előnyösen egy megfelelő szukcinimiddel; b) olyan (Ib) általános képletű vegyületek előállítása esetében — amelyek képletében R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott és Rj jelentése hidrogénatom, metil- vagy foszfátcsoport, azzal a megkötéssel. hogy R," és R4 egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt — egy (Ic) általános képletű vegvületet — a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, R'" jelentése hidrogénatom, metil- vagy egy védőcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy egy védőcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Rj" és RJ egyidejű védőcsoport jelen tése kizárt, R3 jelentése egy védőcsoport, egy megfelelő foszfor-vegyülettel, előnyösen adott esetben védett foszforsav-kloriddal reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk — előnyösen hidrogenolízissel — és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. Az a) eljárást végezhetjük például olymódon, hogy a (II) általános képletű vegyületet és az acilezőszert egy inert oldószerben, mint például egy di(rövidszénláncú alkil)-karbonsavamidban, úgymint dimetil-formamidban, feloldjuk és a reakciókomponenseket szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. A b) eljárás kivitelezésénél egy (Ic) általános képletű vegyületet egy inert oldószerben, mint például egy ciklusos éterben, például tetrahidrofuránban feloldjuk és alacsony hőmérsékleten, mint például —70°C hőmér-2 sékleten, egy alifás szénhidrogénben, mint például hexánban oldott butil-lítiummal reagáltatjuk, majd ezután a reakcióelegybe foszforsav-kloridot adagolunk. A foszfát-csoport szabad -OH csoportját például benzilcsoporttal védhetjük, amit azután például hidrogenolízissel eltávolíthatunk. A többi védőcsoportot szokásos módszerekkel távolítjuk el. így például az RJ" vagy Rj védőcsoportokat, szokásos módon savas hidrolízissel — például ioncserélő gyanta és vizes sav alkalmazásával — távolíthatjuk el. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyület is új. A (II) általános képletű vegyületeket az A/ reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A reakcióvázlatban szereplő általános képletű vegyületekben Rjv jelentése rövidszénláncú alkil-, vagy arilcsoport, Ac jelentése acetilcsoport. A (IVa) általános képletű és (IVb) képletű vegyületeket — a (IVa) képletben Rjv jelentése a fentiekben megadott — közvetlenül (II) általános képletű vegyületté redukálhatjuk. Az (Ic) vegyületeket (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületekből kiindulva a C/ reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A reakcióban kapott (Id), (le), és (If) általános képletű vegyületek hidroxilcsoportját kívánt esetben a szokásos módon védhetjük. A többi kiindulási anyagot ismert vagy az ismert vegyületek előállításával analóg eljárások szerint állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R, és R4 közül legalább az egyik jelentése foszfátcsoport. Előnyös vegyületként megemlítjük a 2,3- -diamino-2,3-didezoxi-2,3-di-N- [3 (R ) -hidroxi- tét rade ka noil] -a-D-glükopiranozil-foszfátot. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, és R4 közül legalább az egyik jelentése szabad hidroxilcsoportot tartalmazó foszfátcsoport, előállíthatok sók formájában is. A sókat szokásos módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekről megállapítottuk, hogy gyógyászati hatással rendelkeznek. Különösen immunstimuláns hatásukat említjük meg. Az immunostimuláns hatást in vitro és in vivo a limfociták és/vagy makrofágok proliferációs hatására irányuló standard vizsgálatokkal bizonyítjuk. A vizsgálati módszerek ismertetése: 1. Neutropéniás egerek bakteriális szeptikémiájának vizsgálata A vizsgálattal a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, neutropéniás vizsgálati egerek bakteriális fertőzéssel szembeni ellenállására kifejtett hatását vizsgáljuk. 20 nőnemű B6D2F,-vizsgálati egérbe a zéró vizsgálati napon 1 x 200 mg/kg testtömeg ciklofoszfamidot 0,2 ml desztillált víz-197584 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
