197579. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefémkarbonsav származékok előállítáásra
197579 pott (VI) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű szerves savval reagáltatva a (VIII) általános képletű reakcióképes amid szolvátját nyerjük, majd a kapott amid-szolvátot egy (III) általános képletü vegyülettel ..reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. A képletekben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport. A (VI) általános képletű dia 1 kiI- (vagy difenil) -1 -hidroxi-benzotriazol-tiofoszfát előállítási reakcióját előnyösen olyan oldószerekben végezzük, mint a tetrahidrofurán, az I\i,N-dimetil-formamid vagy az N,N-dimetil-acetamid. Legelőnyösebb a tetrahidrofurán. A reakcióban olyan bázisok használhatók, mint a trietiI-amin, trimetil-amin vagy a piridin. Legelőnyösebb a trietil-amin. Az új, (VI) általános képletű dialkil- (vagy difenil-) -1 -hid roxi-ben zotriazol-tiof osztátot nem különítjük el a reakcióelegvből, hanem többek között a (Ha) általános képletű szerves sav oldatával reagáltatjuk. A (11a) általános képletű szerves sav oldására előnyösen olyan oldószert alkalmazunk, mint az N,N-dimetil-formamid vagy az N,N-dimetil-acetamid. A (VI) általános képletű vegyületet a (11a) általános képletű szerves savval előnyösen bázis jelenlétében reagáltatjuk. Ebben a reakcióban bázisként például trietil-amint, trimetil-amint vagy piridint alkalmazhatunk. Legelőnyösebb a trietil-amin. A reagáltatást általában szobahőmérsékleten 1—2 órán át végezzük, így a (VIII) általános képletű reakcióképes amid szolvátformáját csapadékként nyerjük. Az ezt követő acilezési reakciót előnyösen valamely bázis vizes oldatából és szerves oldószerből álló kevert oldószerben Rajtjuk végre. A reakcióban használhatunk például szervetlen bázisokat, így nátrium-hidrogén-karbon átot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, stb. vagy szerves bázisokat, így trimetil-amint vagy trietil-amint. Előnyösen nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk. Az eljárásban szerves oldószerként például acetonitrilt, acetont, etil-acetátot, teirahidrofuránt, N,N-dimetil-formamidot, N,N-di metil-acetamidot vagy dioxánt alkalmazunk. Előnyös oldószerek az acetonitril, az aceton, a tetrahidrofurán és az N.N-dimetil-formamid. A találmány szerinti eljárásban a (III) általános képletű vegyiileteket bázikus oldatban oldjuk, majd az oldathoz szerves oldószert adunk. A (VIII) képletű reakcióképes amid szolvátját kristályos formában adjuk az elegybe, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1—5 órán át keverjük. A reakció kvantitative végbemegy. Ezután a szerves oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott vizes fázis pH - j át 4,0-ra állítjuk, hogy a reak3 4 ció során képződött 1-hidroxi-benzotriazolt elkülönítsük, majd a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, a telített vizes fázishoz keverés közben lassan etil-acetátot adunk, és a pH-t az izoelektromos pontra állítva az (I) általános képletű vegyületet csapadék formájában kinyerjük. Előnyösen a (III) általános képletű vegyületre számított 10—30-szoros mennyiségű vizet és szerves oldószert alkalmazunk. A viz, szerves oldószer arány 2:1 és 1:2 közötti. A találmány előnyei az ismert eljárásokhoz hasonlítva a következők: 1. ) A (VIII) képletű reakcióképes amin szolvátját igen nagy hozammal és igen tiszta formában állítjuk elő az új (VI) általános képletű dialkil- (vagy difenil-)-l-hidroxi-benztriazolil-tiofoszfát alkalmazásával, amely (VI) általános képletű vegyületeket a könnyen beszerezhető és olcsó 1-hidroxi-benzotriazol és dialkil- (vagy difenil-)-klór-tiofoszfát reag;íItatásával állítunk elő. 2. ) A (VIII) képletű reakcióképes amid szolvátja különböző szerves oldószerekben igen jól oldódik, ezzel a szolváttal homogénen, rövid reakcióidő alatt végezhető el az acilezés. 3. ) A (VIII) képletű reakcióképes amid a sav-halogenidtő) vagy vegyes anhidridtől eltérően szobahőmérsékleten igen stabil, ezért a (VIII) képletű reakcióképes amid szolvátja kereskedelmi forgalomban beszerezhető. 4. ) A találmány szerinti eljárás szobahőmérsékleten elvégezhető. 5. ) Annak ellenére, hogy a (Ila) általános képletű szerves sav aminocsoportja nem védett, a reakció mégis kvantitative, minden mellékreakció nélkül játszódik le. Ezért nincs szükség arra, hogy a (II) általános képletű vegyület aminocsoportját védőcsoporttal lássuk el, illetve hogy a védőcsoportot eltávolítsuk. 6. ) A reakció lejátszódása után a kívánt vegyület könnyen elkülöníthető a reakcióelegyből. A fentieknek megfelelően a találmány szerinti eljárások egyszerű gyártóberendezéseken végrehajthatók, az ismert eljárásokkal összehasonlítva egyáltalán nem tartalmaznak bonyolult műveleteket. így a találmány új, gazdaságos gyártási eljárást jelent az (I) általános képletű vegyületek előállítására, A következő példák csak a találmány jobb megvilágítását szolgálják. 1. Példa 13,5 g, 0,1 mól 1-hidroxi-benzotriazolt teljesen feloldunk 80 ml tetrahidrofuránban és 16,8 ml, 0,12 mól trietil-aminban, majd 20,8 g, 0,11 mól dietil-tiofoszforsav-kloridot adunk hozzá. A reakció előrehaladtával kristályos trietil-amin-hidrogén-klorid válik ki. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük és 20 ml tetrahidrofuránnal mossuk. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
