197578. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bakampicillin-hidroklorid stabilizálására
197576 werk, FRG.), a durva granulátumot fluid-ágyas szárítóban 60°C-on 60 percig szárítjuk, majd 1,2 mm lyukbőségű szitával rendelkező oszcilláló granulátorban (Frewitt) szárazon megőröljük. Az így kapott granulátumok 3,1 , 6,1, illetve 8,8 tömeg% cetil-alkoholt tartalmaznak. 4. példa C eljárás A 3. példa szerint előállított granulátumot 90 g cetanol-oldattal kettős kúpos keverőbe átvisszük. Ehhez a keverékhez 29 g mikrokristályos cellulózport, 29 g kroszkarmellóz-nátriumot és 7,6 g magnézium-sztearátot keverünk. A keveréket ezután 483 mg tömegű tablettákká préseljük. Referencia-tablettákat készítettünk bakampicillin-hidrokloridból, amit cetanol helyett izopropanollal kezeltünk. 5. példa Planetáris keverőbe 3200 g keveréket készítünk elő, mely áll 2368 g bakampicillin-hidrokloridból, butil-acetát és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegyéből. Ehhez a keverékhez 270 g izopropanolban oldott 142 g cetil-alkoholt és 59 g polivinil-pirrolidont adunk, a keveréket nedvesen dörzsöljük, majd nedves őrlőbe átvisszük, megőröljük és fluid-ágyas szárítóban 60°C-on 1 órán át szárítjuk. A granulátumot 1,2 mm lyukbőségű szitával rendelkező oszcilláló granulátumban átszitáljuk. Referenciaanyagként a bakampicillin-hidroklorid buti 1 - -acetáttal és etil-acetáttal készített fenti keverékének 3200 g-ját egyik esetben 400 g izopropanollal, illetve másik esetben 270 g izopropanolban oldott 142 g cetilalkohollal granuláljuk. A továbbiakban a fentiek szerint járunk el. Ezt a három készítményt vizsgáljuk stabilitása 75% nedvességnél, 25°C-on. 35 nap tárolás után a cetanolos és cetanol-polivinil-pir-5 rolidonos készítmények 71 és 72 tömeg% bakampicillint tartalmaztak, míg a referenciaanyag teljesen elbomlott. 5 6. példa D eljárás Planetáris keverőben 550 g keveréket készítünk elő, mely áll 500 g bakampicillin-hidrokloridból, butil-acetát és etil-acetát 1:1 tf. 10 arányú elegyéből. Az 1. táblázat D elf árás szerinti valamely vegyületből etil-acetáttal vagy izopropanollal (1:3 súlyarány) oldatot készítünk, és ebből az oldatból 120 g-ot adunk a nedves bakampicillin-hidrokioridhoz. A további- 15 akban úgy járunk el, mint az 1. példában. Az így kapott granulátum 5,3—6,7 tömeg% megfelelő vegyületet tartalmaz. 7. példa 20 Butil-acetátban szuszpendált bakampicillin-hidrokloridot centrifugába teszünk. A nedves por-ágyat, ami körülbelül 60 kg száraz bakampicillin-hidrokloridnak felel meg, 200 liter 40°C-os butil-acetáttal mossuk a centri- 25 fugában, állandó centrifugálás mellett. Ezután 14 tömeg% cetanolt tartalmazó 40°C hőmérsékletű butil-acetát-oldatot permetezünk a nedves pormasszára. A permetezést addig végezzük, amíg a centrifugát elhagyó buti!-acetát 14% cetanolt tartalmaz. A művelethez 175 kg cetanolt használunk fel. Ezután az anyagot még 45 percig centrifugáljuk, majd a centrifugából kiszedjük. A nedves pormasszát planetáris keverőbe tesszük és további 5,6 kg ce- 25 tanol-oldat hozzáadásával 10 percig nedvesen dörzsöljük. A nedves őrlést nedvesen őrlő malomban (Alexanderwerk) végezzük, majd az őrleményt fluid-ágyas szárítóban (Aeromatic) 50°C-on 4 órán át szárítjuk. Végül a szárított 40 masszát 1,2 mm lyukbőségű szitával ellátott oszcilláló granulátorban (Frewitt) megszitáljuk. 6 1. táblázat Bakampicillin-hidroklorid és a megfeleli penicillsav, körülbelül 6 tömegZ különböző szerves vegyülettel stabilizált bakampicillin-hidroklorid-kászítmányekben, tárolás elitt ás 25'C-on ás 75% relatív nedvességtartalomnál különböző ideig végzett tárolás után Anyag Eljárás** Bakampicillin-hidroklorid (%) Penicillsav (%) 0 6 13 (12)x 18 40 nap 0 6 13 (!2)x 18 40 nap Mirisztilalkohol 0 A 91,8 88,6 80,4 71,1 0,4 2,5 6,7 . 21,0 Cetilalkohol 0 A 91,2 89,6 83,7 83,0 73,9 0,7 2,5 6,1 8,2 17,4 Sztearilalkohol 0 A 91,8 .86,9 79,1 73,7 0,5 3,0 7,4-18,6 Cetosztearilalkohol ; 0 A 89,3 86,7 81,3 68,7 1,2 3,4 6,9-20,9 Mirisztinsav 0 A 92,2 86,3 77,9-70,4 0,6 3,9 7,6-22,7 Palmitinsav 0 A 91,9 85,8 78,1-70,8 0,4 3.7 7,6-21,9 Sztearinsav 0 A 90,A 86,6 82,0-75,2 0,5 3,0 5,1-16,3 Hexil-acetát 0 A 95,5 87,4 82,0 73,9 58,8 0,4 3,7 8,3 14,9 36,7 Etil-hexanoát 0 A 91,2 88,2 83,0-50,8 0,8 3,0 8,3-40,0 Oktil-acetát 0 A 95,1 89,9 87,4 84,8 81,3 0,6 2,1 3,8 4,8 13,8 Dodecil-acetát 0 A 92,8 89,7 88,9 83,4 84,4 0,4 1,5 2,4 2,6 8,4 Etil-dodecila't 0 A 91,2 89,5 87,4 84,5 82,5 0,3 1,0 2,7 5,4 8,7 Butil-butirát 0 A 96,5 88,3 81,2-66,5 0,7 3,4 8,9-29,8 Oktil-butirát 0 A 95,3 91,1 86,1 81,2 84,7 0,6 1.5 3,4 6,0 10,6 Allil-heptanoát 0 A 93,6 91,1 87,9 82,3 76,2 0,6 2,5 4,9 8,7 17,4 Dodekán 0 B 91,0 89,0 86,6X 81,1-0,1 1,0 2,8X 4,8 _ Tetradekán 0 B 90,6 88,6 86,4X 85,5-0,1 0,8 2.4X 4,3 _ Hexadekán 0 B 90,3 89,8 86,2X 8 5,6-0,4 0,9 2.6X 4,1 Oktadekán 0 B 89,5 87,0 85,8X 84,4-0,4 1,3 32* 5,4 _ Oleinsav 0 B 89,0 85,6 82,1x 80,3-0,3 2,2 5,0X 7,6 _ Elaidínsav 0 B 91,6 86,1 81,6X 70,3-0,2 2,6 6,6X 9,2 _ 5-ejkozanol B 90,2 84,8 81,9X 7b, 1-0,2 3,3 7,2X 12,8-4
