197578. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bakampicillin-hidroklorid stabilizálására
197578 A találmány tárgya új eljárás bakampicillin-hidroklorid stabilizálására, bizonyos egyenes láncú szerves vegyületekkel végzett kezeléssel. Ez a kezelés elvégezhető a bakampicillin-hidroklorid granulálására szolgáló nedves eldörzsölés részeként. A bakampicillin az 1-etoxi-karbonil-oxi-etil-6- (D-amino-fenil-acetamido) -penicillanát közhasználatú neve és ez a vegyület mint orális kemoterápiás anyag széleskörű felhasználásra került számos Gramm-negatív és Gramm-pozitív baktérium ellen. A bakampicillint általában hidrokloridja alakjában állítják elő, tisztítják és alkalmazzák, amint azt az 1 363 506 számú brit szabadalmi leírás ismerteti. . Az oldószeres extrakcióval tisztított bakampicillin-hidroklorid a gyártó és a felhasználó szempontjából nem kívánatos tulajdonságokat mutat. Főképpen mikrokristályos jellegével kapcsolatos a porzás, ami ipari egészségügyi problémákat vet fel. Egy másik nem kívánatos tulajdonsága csekély stabilitása, ha közepes vagy nagy nedvességtartalomnál tárolják. A porzást megszüntették nedves őrléssel végzett tömörítéssel, amit az 1 293 590 számú brit szabadalmi eljárás ismertet. A nedves őrlést, az oldószerrel extrahált bakampicillin-hidroklorid izolálásának szükségessége nélkül, a 8202752-5 számú svéd szabadalmi bejelentés ismertette. A vízgőzök iránti érzékenység csökkentését a bakampicillin-hidrokloridnak — adott esetben egy később desztillációval eltávolított oldószer jelenlétében történő — 8,5—52 tömeg%, a zsírok és olajok, zsírsavak és észtereik, nagyobb molekulasúlyú alkoholok, viaszok és paraffinok csoportjába tartozó legalább egy komponenssel végzett keverésével a 80 87 715 számú japán szabadalmi leírás ismertette. A hosszabb ideig nedvességnek kitett bakampicillin-hidroklorid bomlása meglehetősen komplex folyamatnak látszik. Az anyag vízgőz-adszorpcióját hídrolitikus folyamat követi, ami a penicillsav képződésében mutatkozik meg, de fellépnek más típusú reakciók is, amelyek elszíneződésben és a bomlástermékek komplex keverékeinek képződésében nyilvánulnak meg. A kémiai változásokat a bomlás előrehaladott állapotában szétmállás kíséri. Meglepő módon az találtuk, hogy a bakampicillin-hidroklorid megvédése a vízgőz hatása ellen kisebb mennyiségű védővegyülettel elérhető, mint korábban gondolták. Kevesebb védőanyag használatával biztosítani ugyanazt a védőhatást és stabilitást egy biológiailag aktív anyagnál, farmakológiai és gazdasági szempontból egyaránt előnyös,, ugyanis a beteg szervezetét nem terheli a felesleges ballasztanyag. Azt találtuk továbbá, hogy az alkánok, alifás alkoholok, alifás karbonsavak és az alifás karbonsavak alifás alkoholokkal képezett észterei vegyületcsoportjainak egyenes láncú tagjai kiváltképpen alkalmasak mint 2 1 védővegyületek, és értékes védelmet biztosítanak már 3 tömeg%-ban, és teljes védelmet 5—8 tömeg%-ban hozzáadva. Mivel a teljes védelemhez elegendő minimáis mennyiségű védővegyület alkalmazása igen célszerű, előnyös a száraz bakampicillin-hidrokloridra számított 5—8 tömeg% védővegyület-tartalom. Azt találtuk továbbá, hogy a vegyület megvédéséhez a leghasznosabbak a 144—350 Dalton molekulatömegü fenti osztályokba tarozó vegyületek. Egy vagy több ilyen osztályba tartozó két vagy több tag keveréke hasonló hatást fejt ki, amint az a cetosztearil-alkoholnál megmutatkozott. Meglepő módon azt találtuk todábbá, hogy a védővegyületek affinitása a bakampicillin-hidrokloridhoz lehetővé teszi, hogy a védővegyületeket megfelelő oldószerben, például etil-acetátban vagy izopropanolban adjuk a bakampicillin-hidrokloridhoz, és az oldószert szűréssel vagy centrifugálással eltávolítsuk anélkül, hogy a védővegyületeket eluálnánk. A védővegyületeket a bakampicillin-hidrokloriddal előnyösen nedves eldörzsöléssel hozzuk érintkezésbe, s így a megvédést és a granulálási egyetlen műveletben tudjuk elvégezni. Egy ismert higroszkópos granulálószer, így a polivinil-pirrolidon alkalmazása nem rontja a bakampicillin-hidroklorid tárolási tulajdonságait, és bevonószer, így etil-cellulóz hozzáadására sincs szükség. Megállapítottuk, hogy a hatásos védővegyületnek lényegében egyenes láncúnak kell lennie. Azt is megállapítottuk, hogy a telítetlenség és az izoméria a többszörös kötésen nincs káros hatással a védelemre. Elágazás vagy egy aromás gyűrű bevezetése ugyan káros, de a bakampicillin-hidroklorid az ilyen nem kielégítő vegyületeket is adszorbeálja vagy abszorbeálja. Az alkalmazható vegyületek molekulasúlyának felső határát hozzáférhetőségük és oldhatóságuk butil-acetátban vagy izopropanolban szabja meg, ami gyakorlati célokra körülbelül 350 molekulatömeget jelent. A használható vegyületek molekulasúlyának alsó határát a butil-butirát és hexil-acetát jelenti. A stabilizáció növekedését figyeltük meg 12-es lánchosszúságig. A bakampicillin-hidroklorid 12 tömeg%-ig adszorbeálja a találmány szerinti védővegyületeket. 1 órán át 60°C-on fluid-ágyas szárítóban szárítva, a stabilizált, 5 tömeg% vagy ennél több védővegyületet tartalmazó bakampicillin csak kisebb mennyiségű maradék-oldószert (etil- és butil-acetát) tartalmaz, tipikusan körülbelül összesen 1 tömeg%-ot. A stabilizáció növekszik a körülbelül 5 tömeg% tartalomig hozzáadott védővegyület mennyiségével. Ez a tartalom 5 tömeg% fölé növelve látszólag nem javítja tovább a stabilitást. Az 1. táblázat ezt a hatásos, nem várt és nem kívánatos védelmet szemlélteti számos vegyülettel kapcsolatban. Ez a védelem magyarázható azzal, ha figyelembe vesszük a bakampicillin-hidroklorid háromdimenziós szerkezetét, amit részletesen értelmeztünk. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
