197575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 2,3-dihidro-pirazolo[1,2]-pirazol-származékok előállítására
197575 2 A találmány tárgyát a gyógyszerintermedierként alkalmazható (I) általános képletű vegyületek előállítása képezi, amelyekben Z ( 1 ) vagy (2) általános képletű csoport. Az (1) képletű vegyületek gyürűrendszere egy 1,5-diazabiciklo [3.3.0] oktán-, illetve pirazolo [ 1,2-a]-pirazol-gyűrűrendszer, amelyet a rövidség kedvéért „telített kétgyűrűs pirazolidinonnak" fogunk hívni. Az (I) általános képlet szerinti két lehetséges 2,3-regioizomert a leírásban a szulfonilcsoport helyzetére való hivatkozással fogjuk megkülönböztetni. így a regioizomerekre vagy úgy fogunk hivatkozni, mint „3-szulfonírkétgyűrűs pirazolidinon"-ra, vagy mint „3-szóIfonilregioizomer”-re [ahol az (I) általános képletben Z az (1) általános képletű csoport] és mint „2-szu 1 főniI kétgyűrűs pirazolidinon,,-ra vagy mint „2-szulfonil regioizomer"-re [ahol az (I) általános képletben Z a (2) általános képletű csoport], A gyürürendszer számozásának módját az (I) általános képletben adjuk meg. A 2-, 3- és 7-helyzetű helyettesítőket az (I) általános képlet szerinti kétgyűrűs pirazolidinonban összekötő hullámvonalak azt jelzik, hogy a képlet attól függetlenül öleli fel a vegvületeket, hogy azok e helyzetekben R vagy S konfigurációjúak. Továbbmenőleg képlet a lehetséges enantiomerek és diasztereomerek különféle százalékos arányú keverékeit is képviseli. Az (I) általános képletben Z (I) vagy (2) képletű csoport, ahol R, 2—4 szénatomos alkenil- vagv 1—6 szénatomos alkilcsoport, R2 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-tiocsoport, Rfi 2—6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és Y (1—4 szénatomos) alkil-fenil-csoport. Az „1—6 szénatomos alkilcsoport" kifejezés olyan gyököket jelent, mint a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, ami!-, terc-amil-, hexilcsoport és hasonlók. Az előnyös „1—6 szénatomos alkilcsoport" a metilcsoport. Az (I) általános képlet szerinti vegyületek az (la) és (Ib) képletekkel jellemezhetők. Az (I) álatlános képletű vegyüleleket 1,3- -dipoláris cikloaddíciós reakcióval szintetizálhatjuk. A cikloaddíciós reakciót az 1. képletsor mutatja be. Az I. képletsorban R,, R2. R6, Z és Y jelentése azonos azzal, ahogy azt az (I) általános képletnél megadtuk. Az 1, képletsorban bemutatott reakciót aprotikus, célszerűen poláros oldószerben vitelezzük ki. Ilyen oldószerekre példák a klórozott szénhidrogének, az aromás szénhidrogének és az alkil- vagy aromás cianid-oldószerek. A reakcióban a célszerű oldószer az 1,2- -diklór-etán. A reakcióban a hőfok nem kritikus paraméter. Célszerű a reakciót szobahőfok és az oldószer forrpontja között kivitelezni. Előnyösebb az oldószer forrpontján dolgozni. 1 2 A reakció időtartama rendszerint 1 és 168 óra közötti. Az optimális reakcióidő azáltal határozható meg, hogy a reakció előrehaladását hagyományos eszközökkel, mint kromatográfiás technikával (vékonyréteg-kromatográíia, nagynyomású folyadékkromatográfia vagy oszlopkromatográfia), spektroszkópiai módszerekkel (mint infravörös spektroszkópia, mágneses rezonancia-spektrometria és tömegspektrometria) vagy a két módszer kombinálásával, követjük. A képlet szerinti reakció szokásos sztöchiomertiája szerint az A és B komponens aránya 1:1. Mindenesetre bármely reagens feleslegben való alkalmazása megengedhető. A reakciókomponensek egymáshoz adásának sorrendje nem kritikus körülmény. A fenti cikloaddíciós reakció regiospecifitása olyan, hogy az uralkodó termék a 3- (szullonil)-regioizomer. Azttaláltuk.hogy a (3) kép letű (E)-izomer fokozza a 3-(aril-szulfonil)-addukt kitermelését. A kétgyűrűs pirazolidinon C2 és C3 szénatomján a reakció sztereospecifikussága kiszámíthatatlan. E helyzetek tekintetében a reakcióban rendszerint a sztereoizomerek elegye keletkezik. Az (1) képlet C7 szénatomján az adduktum tekintetében a cikloaddíció sztereospecifikusságát az határozza meg, hogy az A reakciókomponens C4 szénatomjának mi a sztereokémiája. így, ha a kiindulóanyag 4-(S)-i!id, az (1) képletű cikloadduktum sztereokémiája 7-(S). Az (1) képletű vegyületek a 2. képletsorban bemutatott eliminációs reakcióval baktériumellenes hatású 7-helyettesített kétgyűrűs pirazidinonokká (illetve közbenső termékekké) alakítható át. A 2. képletsorban R,, R2, R6, Z és azon belül Y jelentése ugyanaz, mint az 1. képletsorban. A fenti eliminációs reakció előnyös oldószere a diklór-metán. Az eliminációt 78°C és szobahőfok közötti hőmérsékleten végezzük. Nem-nukleofil bázist használunk, mint amilyen az 1,8-diazabiciklö [5.4.0] undec-7-én ( „DBU"), az 1,5-diazabiciklo [4.3.0] non-5-én („DBN"), a trietil-amin vagy N-metil-morfolin, annak érdekében, hogy az aril-szulfinsav elemeit eltávolítsuk. Általában a „telített rendszer"-hez viszonyítva a nem-nukleofil bázisból felesleget használunk. Az előnyös bázis az N-metil-morfolin, miután ez sem a telítetlen cikloadduktum [(1) vegyület], sem pedig a 2. képletsor telítetlen rendszerének 7-es szénatomját nem racemizálja. A 2. képletsor szerinti reakcióban keletkező vegyületek („telítetlen rendszer") főleg bizonyos baktériumellenes szerek közbenső termékei. Annak érdekében, hogy ezeket a közbenső, termékeket a megfelelő baktériumellenes szerekké alakítsuk át, az szükséges, hogy az R6 védőcsoport valamely megfelelő, max. 30 szénatomos karbonsavból levezethető savcsoportra cseréljük le. Az alkalmazott acilcso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
