197573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
kel, és ezért ezeket a csoportokat védőcsoporttal kell ellátni vagy az eljárás megkezdése előtt vagy az eljárás fentiekben ismertetett bizonyos fázisaiban. Nevezetesen akkor, ha az R szubsztituens primer vagy szekunder aminocsoporttal vagy hidroxilezett csoporttal helyettesített, amely nem kívánt mellékreakciókhoz vezet. Ebben az esetben az említett csoportokat — a szakember számára ismert módszerek szerint — védőcsoporttal kell ellátni és a reakció befejeződése után a védőcsoportokat el kell távolítani. Az (I) általános képletű, új vegyületeket az ismert, szokásos módszerekkel lehet tisztítani, mint kristályosítás, kromatográfiás eljárás vagy szerves vagy bázisos közegben végzett szukcesszív extrahálás. Az (I) általános képletű új vegyületek savaddíciós sóvá alakíthatók savval, szerves oldószerben, mint alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott oldószerben. A keletkezett só kiválik, adott esetben az oldat betöményítése után, és szűréssel vagy az oldószer leöntésével különítjük el. Az (I) általános képletű új vegyületek különlegesen értékes farmakológiai tulajdonságúak, így anxiolitikus, hipnotikus, antikonvulzív, antiepileptikus és miorelaxáns hatásuk kimutatható. Kedvező az affinitásuk a benzodiazepin receptorokhoz ín vitro, 0,4 és 200 nmól közötti koncentrációban, és amely módszert Blanchard, J.C. és Jolou, J. írtak le a Neurochemistryben [40,601 (1983)], ezt Squire és Braestrup Nature-ben [266, 732 (1977)] ismertetett munkája inspirálta. Állatokban (egerekben) 0,3 mg/kg és 200 mg/kg közötti adag orálisan alkalmazva hatásosnak bizonyult a pentetrazollal indukált konvulziók ellen, amely módszer hasonló az Everett és Richards, J. által a J. Pharmacol-ban [81,402, (1944)] ismertetett módszerhez. Az (1) általános képletű új vegyületek és sóik toxicitása csekély. LD50 értéke egerekben általában 300 mg/kg és 900 mg/kg közötti, orális adagolás esetén. A gyógyászatban mind az (I) általános képletű vegyületek, mind pedig gyógyászatban elfogadható sóik alakjában is alkalmazhatók, vagyis a javasolt adagok nem toxikusak. Gyógyászatban alkalmazható sók például az ásványi savakkal képzett savaddíciós sók, mint hidroklorid, szulfát, nitrát, foszfát vagy szerves savakkal képezett sók, mint acetát, propíonát, szukcínát, benzoát, fumarát, maleát, metánszulfonát, izotionát, tiofillin-acetát, szalicilét, fenolftalinát, metilén-bisz (ß-oxi-naftoát) vagy ezen vegyületek helyettesített származékai. Különösen értékesek*azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol az A-csoport a pírról gyűrüvei izoindolincsoportot, 6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazin-csoportot képez, Hét 3 jelentése egy halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 1,8- -naftiridin-2-il-csoport és R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítetlen vagy alkil-oxi-, dialkil-amino-, alkil-karbonil-amino-, l-piperazini!-, piperidino-, piperidino-karbonil- vagy fenilcsoporttal van helyettesítev vagy R pirrolidin-2-il-csoportot vagy 3- vagy 4-'piperidil-csoportot jelent. Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak. A piperidino-csoport lehet helyettesítetlen vagy bármely helyzetben egy vagy több alkil- vagy oxo-csoporttal lehet helyettesítve. Különösen értékes vegyületek az alábbiak: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -3-oxo- (RS)-izoindolin-l-il-4-acetil-amino-butirát, 2- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-oxo- (RS Hízóin dokn-1 -il - ( l-propioni!-4-piperidiI) -karboxilát, 2-(7-metoxi-1,8-naftirídin-2-il)-3-oxo- (RS)-izoindolin-l-il-5-metil-hexanoát, 2- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo- (RS) -izoindolin-l-il-3-diizopropil-amino-propionát. A következő példák a találmány gyakorlati kivitelezését mutatják be, anélkül, hogy annak oltalmi körét korlátoznák. 1. példa 16,5 g 3-kIór-2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához argonatmoszférában, 20°C körüli hőmérsékleten 9,2 g 3-dimetií-amino-propionsav-hidro-kloridot és 16,7 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7- ént adunk, és a kapott szuszpenziót 24 órán keresztül 20°C körüli hőmérsékleten keverjük. Ekkor 200 ml desztillált vizet és 200 ml dikiór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist leöntéssel elkülönítjük, majd háromszor 50—50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 50— 50 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és ezt követően szárazra betöményítjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 80°C-on. A kapott maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot kétszer 100—100 ml 1 n vizes hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 50 ml diklór-metánnal mossuk, és a pH értékét 10 n nátrium-hidroxid-oldattal 11 körüli értékre állítjuk be, és kétszer 150—150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 30—30 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 60°C-on betöményítjük. Atkristályosítjuk, és az így kapott 2,9 g termék 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il ) -3-oxo-izoindolin-1 -il-3-dim etil - aminopropionát, amely 150°C-on olvad. A 3-dimetil-amino-propionsav-hidrokloridot a Clarke, H.T., Gillespie, H.B., Weisshaus, S.Z. által a J. Am. Chem. Soc-ben ismer-4 197573 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85 3
