197572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-piridin származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197572 ző hidridekkel, fémekkel és savakkal, vagy cseppfolyós ammóniával és fém-nátriummal, vagy pedig piridinben foszfor-trikloriddal végrehajtott reduktív dehidratálással végezhetjük A hidroxil- vagy az aminocsoport védőcsoportjának eltávolítására a redukálást előnyösen szokásos módon végzett, szénhordozós palládiumot hasznosító katalitikus redukálással hajtjuk végre. Az (1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonilcsoport hidroxi-metil-csoporttá alakítása céljából előnyös az alumínium-lítium-hidriddel egy szerves oldószerben, például dietil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban végzett reagáltatás. Ezt célszerűen közömbös gáz atmoszférájában vízmentes körülmények között hajtjuk végre. Például a nitro- vagy nitrózócsoport redukálással aminocsoporttá történő átalakítására előnyös katalitikus redukálást végezni, katalizátorként például szénhordozós palládiumot, Raney-nikkelt vagy palládiumkormot használva. A (XII) képletű csoportnak redukálással ciano-metil-csoporttá alakítását előnyösen katalitikus redukálással, katalizátorként például Raney-nikkelt használva végezhetjük. A nitro-metii-csoport cianocsoporttá alakítására előnyösen reduktív dehidratálást alkalmazunk, foszfor-trikloriddal piridin jelenlétében végzett reagáltatása útján. A cianocsoport redukálással amino-metil-csoporttá való alakításához célszerűen alumínium-lítium-hidriddel végrehajtott kémiai redukálást hasznosítunk. Ha két vagy több redukálandó szubsztituens van jelen, akkor az összes ilyen szubsztituens redukálását végrehajthatjuk egyidejűleg vagy fokozatosan a körülményeket megfelelően megválasztva, vagy pedig alternatív módon úgy járhatunk el, hogy csak a szubsztituensek egy részét redukáljuk a körülményeket megfelelően megválasztva, miután a redukálást megszakíthatjuk egy adott mértékig. Az (I) általános képletű vegyületek szőkébb csoportját alkotó (Id) általános képle- 1ű vegyületeket — a képletben R1 jelentése a korábban megadott, R2c jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport és R3d jelentése halogén-(1—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoport — előállíthatjuk a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon az (I) általános képletű vegyületek szőkébb csoportját alkotó (Ic) általános képletű vegyületek — a képletben R1 és R2c jelentése a korábban megadott, míg R3c jelentése hídroxí- ( I—4 szénatomot tarta!mazó)ajkilcsoport — halogénezőszerrel történő reagáltatásával. E célra halogénezőszerként használhatunk például hidrogén-halogenideket, így például hidrogén-fluoridot vagy hidrogén-bromidot; tionil-nalogenideket, így például tionil-kloridot; alkálifém-halogenideket, így például nátrium-bromidot; foszfor (III) -halogenideket, 6 7 foszfor (V) -oxid-halogenideket, trifenil-foszfonát-alkálifém-halogenideket, trifenil-foszfin-szén-tetrahalogenideket, trifenil-foszfon-dihalogenideket, difenil-trihalogén-foszforánokat, trifenil-foszfonát-dihalogenideket, szulfonil-halogenideket vagy szulfónium-halogenideket. A reakciókörülmények a konkrét esetben használt halogénezőszer jellegétől függően változhatnak, és célszerűen a kiindulási anyagok, a célvegyületek és halogénezőszerek jellegétől függően kerülnek megválasztásra. Ha például halogénezőszerként tionil-halogenideket, így például tionil-kloridot vagy tionil-bromidot használunk, akkor előnyös kiindulási anyagként egy primer vagy szekunder alkoholt használni. Előnyös, ha a reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy valamely (Ic) általános képletű vegyületet vagy sóját a halogénezőszerrel csaknem ekvivalens mennyiségekben vagy az egyiket kis fölöslegben véve reagáltatjuk, bármiféle oldószer távollétében vagy egy szerves oldószerben, például metilén-kloridban, dietil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, hűtés közben vagy szobahőmérsékleten. Egyes esetekben a reakciókörülményektől függően célszerű lehet a ragáltatást aminok, például piridin jelenlétében végezni. Az (I) általános képletű vegyületek szőkébb csoportját alkotó (le) általános képletű vegyületek — a képletben R1 jelentése a korábban megadott, R2e jelentése adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R3e jelentése ciano-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport — a 4. reakcióvázlatban bemutatott módon, valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben R1 és R2e jelentése a korábban megadott, míg R5 jelentése ciano-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoporttá alakítható csoport — cianogénezőszerrel vagy dehidratálószerrel reagálhatva állíthatjuk elő. A ciano-(I—4 szénatomot tartaímazó)alkilcsoporttá alakítható csoportokban a cianocsoportnak megfelelő atom vagy csoport hidrogén- vagy halogénatom, egy szerves szulfonsav maradéka, trialkil-szililcsoport, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxícsoport, fenoxicsoport, trialkil-ammónium-csoport, karbamoilcsoport, formilcsoport, (1—4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport, amino-metil-csoport, amino-karboxi-metil-csoport (-CH(NH2)-COOH) vagy hidroxi-imino-metil-csoport (-CH=N-OH) lehet. Ezeknek az atomoknak vagy csoportoknak cianocsoporttá alakítására alkalmas módszerek közé tartozik például a nukleofil szubsztitúció, dehidratálás vagy oxidálás, melyek végrehajtása során különböző cianogénezőszereket használhatunk. így például a nukleofil szubsztitúcióhoz használhatunk alká-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
