197571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-4-oxonaftiridin-származékok sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítáásra
197571 2. Akut toxicités az LD50 értékek, amelyeket az 5., 6. és 12. vegyület egereknek, intravénásán való beadása útján határoztunk meg, 200 mg/kg vagy nagyobbak voltak. (ICR törzs, hím, testsúly: 18—24 g). Ha a találmány szerinti vegyületet gyógyszerként alkalmazzuk, akkor a gyógyászati készítményekben általában használt hordozókkal elegyítjük, és a szokásos módon tablettákká, kapszulákká, porokká, szirupokká, granulákká, kúpokká, kenőcsökké, injekciókká és hasonlókká alakítjuk. Az adagolás módja, a dózis és a beadás száma nyilvánvalóan a beteg tünetéitől függően változhat, és általában orálisan vagy parenterálisan (például injekció vagy cseppek formájában vagy végbélen keresztül) adjuk be, felnőtt esetében 0,1 és 100 mg/kg/nap mennyiségben, egy vagy több részletben. Á találmányt részleteiben a következő példákban mutatjuk be. A példákban használt jelölések a következők: Me: metilcsoport, Et: etilcsoport, n-Pr: n-prop l-csoport, i-Pr: izopropilcsoport, Ac: acetilcsoport, ZV : a 11ilesöpört. A/ : etiléncsoport. A kiindulási anyagok előállítása A) példa 21 g 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsavat 210 ml kloroformban oldunk, és 23,8 g tionil-klóridőt és 0,1 g N,N-dimetil-formamidot adunk az oldathoz. A kapott elegyet 2 órán át 70°C-on tartjuk. Az oldószert és a tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk, és a kapott maradékot 21 ml tetrahidrofuránban oldjuk. 1 10 ml tetrahidrofuránban 25,1 g dietil-etoxi-magnézium-malonátot oldunk, és az oldatot —40 és —30°C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ebbe az oldatba a 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsav-klorid tét r ah idrofurános oldatát -« amelyek előzőleg elkészítettünk — ugyanezen a hőmérsékleten, 30 perc alatt belecsepegtetjük. A kapott oldatot ezen a hőmérsékleten keverjük, 1 órán át, majd az oldat hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott 13 maradékhoz 200 ml kloroformot és 100 ml vizet adunk. A pH-t 6 n sósavval 1-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, egymást követően 50 ml vízzel, 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott olajos termékhez 50 ml vizet és 0,15 g p-toluol-szulfonsavat adunk, majd a kapott elegyet erőteljes keverés közben 2 órán át 100°C-on tartjuk. A reakcióelegyet 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (WAKO SILICA GEL C—200, eluálószer: toluol), így 23,5 g etil-2,6-diklór-5-fluor-nikotin-oil-acetátot kapunk, amely 64—65°C-on olvad. IR (KBr) cm-1: vco 1650, 1630, 1620 NMR(CDC13) delta: 1,25 (1,29 H, t, J=7Hz); 1,33 (1,71 H, t, J=7Hz), 4,07 (1,14 H, s); 4,28 (2H, q, J=7Hz) ; 5,82 (0,43 H, s) ; 7,80 (1H, d, J=7Hz), 12,62 (0,43 H, s). B) példa 40 ml benzolban 8,8 g etil-2,6-diklór-5- -fluor-nikotin-oil-acetátot oldunk, és 4,5 g N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk hozzá, majd a kapott elegyet 70°C-on 1,5 órán át melegítjük. Ezután 4,1 g 2,4-difluor-anilint adunk a reakcióelegyhez és 4 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel (WAKO SILICA GEL C—200, eluálószer: kloroform) tisztítjuk, így 9,0 g etil-2-(2,6- -diklór-5-fluor-nikotinoil) -3- (2,4-difluor-fenil-amino)-akrilátot kapunk, mely 138—139°C- on olvad. IR (KBr) cm-1: vco 1690 NMR(CDCI3) delta: 1,08 (3H, t, J=7Hz); 4,10 (2H, q, J=7Hz); 6,77—7,40 (4H, m); 8,50 (1H, d, J=13Hz) ; 12,70 (1H, d, J= = 13Hz). Hasonló módon állítjuk elő a 2. táblázatban feltüntetett vegyületeket. 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 8
