197571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-4-oxonaftiridin-származékok sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítáásra
197571 100°C, előnyösen 10—60°C és a reakcióidő 20 perctől 30 óráig terjed, előnyösen 1—5 óra. Egy másik módszer szerint a (III) általános képletű vegyületet vagy az (V) általános képletü vegyületet vagy sóját ortohangyasav- 5 -etil-észterrel vagy ortohangyasav-metil-észterrel reagáltatjuk ecetsav-anhidrid jelenlétében, majd az R2-NH2 általános képletű aminnal vagy sójával és így a (IV) általános képletü vegyületet vagy sóját, illetve a (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját kapjuk (ii) Az (V) általános képletű vegyületet vagy sóját, illetve a (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk egy (III) általános képletű vegyületnek vagy egy (IV) általános képletü vegyületnek vagy sójának egy R:ih-H általános képletű ciklusos aminnal — R3A a fenti jelentésű — vagy sójával való reagáltatásával. A reakcióban használt oldószer bármilyen közömbös oldószer lehet, megválasztása nem kritikus. Oldószerként például aromás szénhidrogént így benzolt, toluolt, xilolt, stb., étert, például dioxánt, tetrahidrofuránt, anizolt, dietilén-giikol-diet i I-étert, stb., halogénezett szénhidrogént, például metilén-kloridot, kloroformot, diklór-etánt, stb. amidet, például N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, stb., szulfoxidot, például dimetil-szulfoxidot, stb. alkoholt, például metanolt, etanolt, stb., nitrilt, például acetonitrilt, stb. használhatunk. Az oldószer önmagában vagy egy vagy több oldószer elegyeként használható. A ciklusos amint vagy sóját előnyösen feleslegben használjuk, elsősorban 2-5 mól mennyiségben a (III) általános képletű vegyületet vagy a (IV) általános képletű vegyület vagy sója egy móljára vonatkoztatva. Ha a használt ciklusos amin mennyisége körülbelül I—1,3 mól, elegendő, ha a savmegkötőt I mól mennyiségben alkalmazzuk a (III) általános képletű vegyület vagy a (IV) általános képletű vegyület vagy sója 1 móljára vonatkoztatva. A savmegkötő szervetlen vagy szerves bázis, például trietil-amin, 1,8-dia zab ici kló [5.4,0] un dec - 7 - én (DBU), kálium-terc-butoxi, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrid stb. lehet. Az R:i,'-H általános képletű vegyület sója 5 azonos lehet az (1) általános képletü vegyület bázikus csoportján képezett sókkal. A reakciót rendszerint 0—150°C-on, előnyösen 50—100°C-on, általában 5 perctől 30 óráig, előnyösen 30 perctől 3 óráig terjedő idő alatt valósítjuk meg. A (IV), (V) vagy (VI) általános képletű vegyületek kívánt esetben sóikká alakíthatók ismert sóképzési módszerekkel. Ha az (V) vagy (VI) általános képletű vegyület vagy sója reakcióképes csoportot, például hidroxiícsoportot, aminocsoportot vagy hasonló csoportot tartalmaz a reakcióhelyektől eltérő helyzetekben, akkor ezt a reakcióképes csopor- 15 tot előzőleg megvédhetjük, majd a reakció befejeződése után a védőcsoportot lehasíthatjuk. A kapott vegyületeket szokásos módszerekkel elkülöníthetjük és tisztíthatjuk, például 20 oszlopkromatográfálással, átkristályosítássa', extrahálással, stb. A találmány szerinti vegyületek antibakteriális hatását és akut toxieitását ismertetjük a következőkben. 1. Antibakteriális hatás Vizsgálati módszer A Japán Kemoterápiái Társaság standard módszerének megfelelően [Chemotheraphy, 29(1), 76—79 (1981)] szív infúziós táptalaj- 30 ban (Elken Kagaku gyártmány) 37°C-on, 20 órán át való tenyésztéssel kapott baktérium-oldatot hatóanyagot tartalmazó szív infúziós agarba oltottunk, és 37°C-on 20 órán át tenyésztettük, majd megfigyeltük a bakté- 35 riumok növekedését, hogy meghatározzuk azt a minimális koncentrációt, amely a baktériumok növekedését meggátolja (MIC, pg/ /ml). A beoltáshoz használt baktériumok száma 104 sejt/lemez (106 sejt/ml) volt. 4G A vizsgált vegyületek MIC értékei az 1. táblázatban láthatók. Az 1. táblázatban használt jelölések: *1: penicillináz termelő baktérium *2: cefalosporináz-termelő baktérium 45 r3: a beoltás mértéke: 108 sejt/ml Me: metilcsoport Et: etilcsoport n-Pr: n-propilcsoport i-Pr: izopropilcsoport 6 4
