197570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazokinolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197570

dőljük, hogy magábafoglalja a nitrocsoport és az olefines kettőskötés redukcióját és így a (II“) általános képletü aminná alakul. Ezután vagy ezzel egyidejűleg következik be az (I) általános képletü vegyületté való gyűrűzárás vagy a (ír) általános képletü 1,3,9,9a-tetrahidrokinolin közbenső termékké való gyürűzárás, amely aztán dehidrogéneződéssel aromatizálódik. Azokban az esetekben, amikor a reakció nem megy teljesen végbe, a maradék anyagot oxidálószerrel, például jóddal alkanol oldószerben, így metanolban vagy közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban, acetonitrilben és hasonlókban kezeljük a Forrás hőmérsékletén. Ilyen körülmények között végbemegy a (11°) általános képletü vegyület (II6) általános képletü tetrahidrokinolin közbenső termékké való gyűrűzárása és az utóbbi oxidációja, amely a kívánt (I) általános képletü 2,3-dihidro-2- -oxo-lH-imidazo [4,5-b] kinolinil-éter-származékot eredményezi. Amikor oxidálószerként jódot alkalmazunk, az (I) általános képletü vegyületet a vizes nátrium-tioszulfáttal és alkálifém-karbonáttal, például kálium-karbonáttal való kezelés után bázis formában különítjük el.

Abban az esetben, amikor olyan (II) általános képletü vegyülettel dolgozunk, amelyben Y -COOR3 általános képletü csoport, észtercsere következhet be, ha az oxidációs lépésben oldószerként alkanolt alkalmazunk. Ha például metanolt használunk oldószerként és R3 nem metilcsoport, az (I) általános képletü vegyület R3 észter és metil-észter keveréke lesz, amelyben általában az utóbbi van túlsúlyban. A (II) általános képletü észtereket (Y jelentése -COOR3) a szokásos módon, lúgos hidrolízissel alakítjuk a megfelelő savakká. Ha a (II) általános képletü vegyületekben Y karboxilcsoport, az aránylag savas körülmények között végzett oxidáció során észterezés is bekövetkezhet. Például a 4- [3- [ (2,4-dioxo-imidazolidin-5-ilidén) - -metil] -4-nitro-fenoxi] -butánsav redukált termékének oxidációja metanolban végezve metil-4- [ (2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo [4,5-b] kinolin-7-il) -oxi] -butanoátot eredményez.

Az olyan (II) általános képletü vegyületek esetében, amelyekben Y hidroxicsoport, az alkoholos csoportot kívánt esetben alkalmas védőcsoportokkal, például 2-piraniI-csoporttal vagy valamely karbonsav, így ecetsav észtere formájában megvédhetjük. Ha az oxidációhoz alkanol oldószert, például metanolt használunk, a karboxilát észter hidrolizál és Y helyén hidroxicsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet kapunk. Amikor a karboxilát észtert meg akarjuk tartani, a reakcióhoz közömbös oldószert, például acetonitrilt alkalmazunk.

2. reakcióvázlat:

egy (III) általános képletü vegyületet (Ia) általános képletü amiddá vagy az (I) álta5

4

lános képletü vegyület IV általános képletü észterévé alakítunk.

Ezt az eljárást a szokásos módon, a jól ismert körülmények és reagensek alkalmazásával végezzük. így az amidokat úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános* képletü savakat savkloriddá, majd savamiddá alakítjuk például Jones és munkatársai által a 4 490 371 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon. Egy másik és előnyös amid előállítási eljárás a (III) általános képletü savat használja szubsztrátként, és a kapcsolás dimetil-formamidban difenil-foszforil-azid reagens jelenlétében történik, ahogy, azt S. Yamada és munkatársai (J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 6203—6205) leírták.

\z (I) általános képletü sav kloridjának és az R3OH általános képletü alkoholnak, amelyben R3 1—4 szénatomos alkilcsoport, a reakciója a megfelelő I általános képletü észtert (Y jelentése -COOR3) eredményezi, amely vegyületet szokásos módon, például savkatalizált észterezéssel is előállíthatunk.

3. reakcióvázlat

egy (IV) általános képletü vegyületet Y helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü, azaz (III) általános képletü vegyületté hidrolizálunk.

A (IV) általános képletü vegyületet a megfelelő savvá a szokásos módon, jól ismert körülmények és reagensek alkalmazásával hidrolizátjuk; például egy (IV) általános képletű észtert erős bázissal kb. 0,5 és 24 óra közötti időtartamig 0 és 50°C közötti hőmérsékleten kezelünk. A reakcióhoz előnyösen alkálifém bázisokat, így nátrium-hidroxidot, káliu n-hidroxidot és hasonlókat használhatunk. Általában a reakciót szobahőmérsékleten kb. 2 órán át hagyjuk végbemenni, és így a sav alkálisóját kapjuk, amelyet kívánt esetben semlegesíthetünk valamely savval, például sósaival, így a szabad sav képződik.

4. reakcióvázlat:

egy (V) általános képletü vegyületet 1—6 szénatomos alkánsavval vagy 7—12 szénatomos aril-alkánsavval reagáltatva I6 általános képletü észterré alakítunk, amelyben Rl0 a kiválasztott sav karboxilcsoportjának felel meg.

Egy (V) általános képletü vegyületet ismert módon alakíthatunk észterré. Például ha az 1,3-dihidro-7-(3-hidroxi-propoxi)-2H-imidazo [4,5-b] kinolin-2-ont közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, kloroformban, dioxánban, dimetil-formamidban és hasonlókban butiril-kloriddal reagáltatjuk, metil-3- [ (2,3-dihidro-2-oxo-1 H-imidazo [4,5- -b] kinol in-7-il) -oxo] -propil-butanoátot kapunk.

5. reakcióvázlat

egy (I) általános képletü vegyületet, amelyben Y 1—4 szénatomos alkil-karbonil-csoport

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65