197570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazokinolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197570

31

32

A vegyület száma

*2

Helyzet Csoport

0-Alk-Y

Helyzet Csoport

3-80

H 4 0CH(CH3)?

5 0(CH2)3C02Et

3-81

H - H

5 0(CH2)3S02 -0K+

4. példa

4- [ (2,3-Dihidro-2-oxo-1 H-imidazo [4,5-b] kinolin-7-il) -oxi] -butánsav (VIA)

40,0 g (0,11 mól) etil-4-[3-[ (2,4-dioxo-imidazolidin-5-ilidén)-metil] -4-nitro-fenoxi] - 15

-butanoát 300 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 4,0 g, 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3,77.105 * * * * Pa nyomáson hidrogénezünk. 42 óra eltelte után az ele gyet kieselguhron átszűrjük, az oldószert le- 20 pároljuk és a maradékhoz 500 ml metanolt adunk. Az elegyet forrásig melegítjük és részletekben 27,9 g (0,11 mól) jódot adunk hozzá.

45 perces forralás után a reakcióelegyet lehűtjük, 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal és 25 10%-os nátrium-karbonát-oldattal 7-es pH eléréséig hígítjuk. Vákuumban 250 ml-re bepároljuk és szűréssel 31,6 g szürke szilárd anyagot különítünk el. Ezt a terméket 500 ml metanol és 250 ml víz elegyében szuszpen- 30 dáljuk. 72 ml 4 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután részlegesen bepároljuk az elegyet, majd 6 n sósavval pH 2-ig savanyítjuk, ekkor 26,2 g (83%) 4-[ (2,3-dihidro-2- 35-oxo-lH-imidazo [4,5-b] kinolin-7-i 1 ) -oxi] -vajsav válik ki csapadék formájában. Az analízis céljára vizes dimetil-formamidból átkristályosított minta 321—323°C-on bomlás közben olvad. 40

Elemi analízis a C14H,3N304 összegképletre: számított: C: 58,53%; H:4,56%; N: 14,63%; talált: C: 58,43%; H: 4,62%; N: 14,69%.

NMR (DMSO-d6) delta 2,08 (2H, m,

OCH2CH2), 2,51 (2H, m, CH2COOH), 4,11 (2H, OCH2), 7,21 (1H, dd, J=9 Hz, J’=2 Hz, 40 az -O-hoz orto-helyzetü aromás IJ), 7,36 (1H, d, J=2 Hz, az -O-hoz orto-helyzetü aromás B),

7,59 (1H, s, az NHCO-csoporthoz orto-helyzetű aromás H), 7,77 (1H, d, J=9 Hz, az 50 -O-hoz meta-helyzetű aromás H), 11,05 (1H, bs, NH) és 11,84 (2H, bs, NH+COOH).

5. példa

4- [ (2,3-DihidrO'2-oxo-1 H-imidazo [4,5-b] ki- 55

nolin-7-il)-oxi]-butánsav (VIA)

2 ml 4 n nátrium-hidroxidot tartalmazó 50%-os vizes metanolhoz 1,0 g (3,3 mmól) met il-4- [ (2,3-dih id ro-2-oxo-l H-imidazo [4,5--b] kinolin-7-il)-oxi]-butanoátot adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 2 n sósavval pH 3-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot vízzel, metanollal és dietil-éterrel mossuk, így 0,84 g (88%) 4-[(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazo [4,5-b] kinolin-7-il) -oxi] -vajsavat kapunk részleges hidrát formájában. Az ana- 65

lízls céljára vizes dimetil-formamidból átkristályosított minta olvadáspontja>320°C.

Elemi analízis a C|4H13N3O4.0,l H20 összegképletre:

számított: C: 58,17%; H: 4,60%; N: 14,54%; H20: 0,62%;

talált: C: 57,87%; H: 4,90%; N: 14,47%;

H20: 0,63%.

NMR (DMSO-d6) : delta 2,15 (2H, m,

OCH2CH2), 2,49 (2H, t, J=7 Hz, CÜ2COOH),

4,11 (2H, t, J=6 Hz, OCH2), 7,19 (1H, dd, J=+ Hz, J’=2 Hz, az -O-hoz orto-helyzetű aromás H), 7,36 (1H, d, J=2 Hz, az -O-hoz orto-helyzetű aromás H), 7,75 ( 1H, d, J=9 Hz, az -O-hoz meta-helyzetű aromás H), 10,96 (1H, bs, NH), és 11,60 (2H, bs, NH+COOH).

6. példa

4- [ (2,3-Dihidro-l-metil-2-oxo-lH-imidazo [4,5- -b] kinolin-7-il)-oxi] -butánsav (VIIIA)

Ezt a vegyületet a 4. példában leírtak szerint etil-4- [3- [(l-metil-2,4-dioxo-imidazo- 1 idin-5-iÜdén) -metil] -4-nitro-fenoxi] -butanoátból állítjuk elő, op. 286—288,5°C.

Elemi analízis a C15H15N304 összegképletre: számított: C: 59,80%; H: 5,02%; N: 13,95%; talált: C: 59,70%; H: 5,11 %; N: 13,77%.

NMR (DMSO-d6) : delta 2,00—2,04 (2H, m, -CH2-), 2,45 (2H, t, J=7 Hz, -CH2COOH),

3,34 (3H, s, N-CH3), 4,08 (2H, t, J=6 Hz, 0-CH2), 7,18 (1H, dd, J=9 Hz, J’=2 Hz, az -C-hoz orto-helyzetű aromás H), 7,28 (1H, d, J=2 Hz, az-O-hoz orto-helyzetű aromás H),

7,62 (1H, s, az NHCO-csoporthoz orto-helyzetű aromás H), 7,72 (1H, d, J=9 Hz, az -O-hoz meta-helyzetű aromás H), és 11,0— 12,20 (2H, bs, NHCO és COOH).

7. példa

2- [ ( 1,3-Dihidro-2-oxo-2H-imidazo [4,5-b] kinolin-7-il)-oxi]-ecetsav (IXA)

Ezt a vegyületet a 4. példában leírtak szerint, etil- [3- [ (2,4-dioxo-imidazolidin-5-ilidén) -metil] -4-nitro-fenoxi] -acetátból állítjuk elő; a részleges hidrát formájában kapott vegyület 340—342°C-on bomlás közben olvad. Elemi analízis a C12H9N304-0,15H2O összegképletre:

számított: C: 55,03%; H: 3,58%; N: 16,05%; H20: 1,03%;

talált: C: 54,65%; H:3,79%; N: 15,91%;

H20: 0,67%.

NMR ( (DMSO-d6) CF3COOH) : delta 4,34 (2H, s, CH2COOH), 7,14 (2H, m, az -O-hoz oito-helyzetű aromás H), 7,43 (1H, az NHCO- csoporthoz orto-helyzetű aromás H), 7,64

17