197570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazokinolin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197570

1,38 g (0,06 gatom) nátriumot 250 ml etanolban oldunk, és 14,22 g (60 mmól) dietil-2,4-dioxo-imidazoljdin-5-foszfátot, majd 5 perccel később 17,30 g (46 mmól) T. Nishi és munkatársai szerint (Chem. Pharm. Bull.,

33., 1140—1147 (1985)) előállított 5- [4-(1- -ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-butoxi] -2-nitro - -benzaldehid 50 ml etanollal és 50 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá egy részletben. Az elegyet 10 percig keverjük, az oldószert lepároljuk és a maradékot vízzel és 2 n sósav-oldattal hígítjuk. A sárga csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, így 18,38 g (87%) 5- [ [5- [4- (l-ciklohexil-lH-tetrazol-5-il)-butoxi] -2-nitro-fenil] -metilén] -2,4-imidazolidindiont ka - punk. Analízis céljára egy mintát vizes dimetil-formamidból kristályosítunk, a részleges hidrát olvadáspontja nem meghatározható.

Elemi analízis a C2|H25N705-0,2^0 összegképletre:

számított: C: 54,95%; H:5,58%; N: 21,36%;

H O- 0 79% '

talált: C; 54,78%!”h: 5,74%; N: 21,08%;

H20: 0,86%.

(2-8) 5- [ (2-Nitro-5- [4-(fenil-szulfonil)-butoxi] -fenil] -metilén] -2,4-imidazolidindion

0,386 g (0,017 gatom) nátriumot 70 ml etanolban oldunk és 3,96 g (17 mmól) dietil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonátot, majd egy órával később 4,70 g (13 mmól) 5-hidroxi-2-nitro-benzaldehidből 4-fenil-szulíonil-butil-bromiddal való alkilezéssel kapott 2-nitro-5- [4- (fenil-szülfonil )-butoxi] - benzaldehid etanollal és kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá. 20 perc eltelte után az oldószert lepároljuk, és a maradékot kloroformmal extraháljuk. A habos szilárd anyagot acetonitrilben oldjuk, a csapadék kiválás megindulásáig dietil-étert adunk hozzá és az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. 0,86 g szilárd anyagot különítünk el, amelyet acetonitril és dietil-éter elegyéből való kristályosítással tovább tisztítunk, így 0,5 g 5- [ [2- -nitro-5- ]4- (fenil-szulfonil) -butoxi] -fenil] -metilén]-2,4-imidazolidindiont kapunk. Az egyesített anyalúgokat bepárolva 4,1 g anyag marad vissza, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Hozam 4,6 g (61%). A kristályosított anyag 150—152°C-on olvad, Elemi analízis a C20Hi9N3O7S összegképletre: számított: C: 53,93%; H:4,30%; N:9,43%; talált: C: 54,12%; H: 4,31 %; N:9,44%.

(2-9) 5- [ [5-(2-Dietil-amino)-etoxi]-2-nitro-fenil] -metilén] -2,4-imidazolidindion

10 g (60 mmól) 5-hidroxi-2-nitro-benzaldehid, 13,4 g (78 mmól) 2-dietiI-amino-etil-klorid-hidroklorid, 24,8 g (180 mmól) porított kálium-karbonát és 200 ml dimetil-formamid elegyét olajfürdőben 100°C-on melegítjük. 2 óra eltelte után az elegyet hűtjük, vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk, így 14,60 g (92%) olajat kapunk, ame21

12

lyet egy részletben dietil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonát nátriumsójának etanolos oldatához adunk. (A sóoldatot úgy készítjük, hogy 1,46 g (0,06 gatom) nátriumot 200 ml etanolban oldunk és 13,00 g (49 mmól) dietiI-2,4-dioxo-imidazolidin-5-foszfonátot adunk hozzá.) 30 perc eltelte után az elegyet vízzel hígítjuk, szűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, így 11,0 g (65% ) 5- [ [5- [ (2-dietil-amino) -etoxi] -2-nitro-fenil] -metilén] -2,4-imidazolidindiont kapunk. Analízis céljára egy mintát vizes dimetil-formamidból kristályosítunk, az anyag 208— 211°C-on bomlás közben olvad.

Elemi analízis a C16H20N4O5 összegképletre: számított: C: 55,17%; H: 5,79%; N: 16,09%; talált: C: 55,12%; H:5,80%; N: 15,98%.

(2-10) 5-[ [5-[ [3-(l-Metil-etil)-2-oxo-oxazolidin-5-il] -metil] -oxi] -2-nitro-fenil] -metilén] - -2,4-imidazolidindion

1. lépés 2- [2-Nitro-5- (oxiranil-metoxi)-fenil] --1,3-dixolán

29,5 g (0,14 mól) 2-(2-nitro-5-hidroxi-fenil)-1,3-dioxoIán, 29,03 g (18,15 ml, 0,21 mól) epibrómhidrin, 48,67 g (0,35 mól) kálium-karbonát és 250 ml dimetil-formamid elegyét keverés közben 100°C-on tartjuk. 30 perc múlva az elegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így

34,50 g (92%) kristályos szilárd anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használnak fel. Analízis céljára 1 g anyagot 15 ml diklór metánban oldunk. Kb. 50 ml hexánt adunk hozzá, a kivált sárga szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Hexánnal tovább hígítjr k az oldatot, ekkor 0,8 g 2-[2-nitro-5- (ox ranil-metoxi) -fenil] -1,3-dioxolán válik ki, amely 78—79,5°C-on olvad.

Elemi analízis a C12Hl3N06 összegképletre: számított: C: 53,94%; H:4,91%; N: 5,25%; talált: C: 53,58%; H:4,82%; N: 5,25%.

2. lépés 1 -13- ( 1,3-Dioxolan-2-il) -4-nit ro-f enil}--3- [ ( 1 -metil-etil) -amino] -2-propano!

2 g (7,5 mmól) 2- [2-nitro-5- (oxiranil-metoxi)-fenil] -1,3-dioxolán és 10 ml izopropil-amin elegyét 23 órán át forraljuk. Az izopropil-amint vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot tisztítjuk, hogy a diklór-metánban oldjuk és kovasavgél rétegen szűrjük át 10% metanolt tartalmazó kloroformot használva eluálószerként. Az elkülönített szilárd anyagot diklór-metánban oldjuk és az oldatot hexánnal hígítjuk, így 0,8 g (32%) 1 -[3-( 1,3- -dioxolan-2-il) -4-nitro-fenil] -3- [ ( 1 -metil-etil) - -amino] -2-propanolt kapunk, amely 97—99°C- on olvad.

Elemi analízis a Cl5H22N206 összegképletre: számított: C: 55,20%; H: 6,80%; N:8,59%; talált: C: 54,80%; H:6,69%; N: 8,54%.

3. lépés 5- [ [ [3- ( l-MetiI-etil)-2-oxo-oxazoli -din-5-il] -metil] -oxo] -2-nitro-benzaldehid

22

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65