197566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-benzimidazolil-alkil-tio-szulfinil és szulfonil származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197566 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 2-benzimidazol-alkil-tio-, -szulfinil- és -szulfonil-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására — a képletben 1 általános képletű csoport, Y jelentése nitrogénatom vagy ")N-*0 képletű csoport, Z jelentése kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport, R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, nitro-, trifluor-metil-,1—4 szénatomos alkoxi-, l—5 szénatomos alkanoil- vagy benr3 zoilcsoport, jelentése hidrogénatom, 1—4 szénR4 atomos alkil- vagy -C(O)R10 általános képletű csoport, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 r5 szénatomos alkilcsoport, jelentése hidrogénatom, metil- vagy r6 hidroxilcsoport, jelentése hidrogénatom, metil- vagy Rt nitrocsoport, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 Rs szénatomos alkilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy metil-R10 csoport, jelentése 1—4 szénatomos alkoxiazzal a csoport, megkötéssel, hogy R5, R6 és R7 legalább egyike hidrogénatom; kivéve azt a vegyületet, amelyben X jelentése =CH képletű csoport, Y jelentése nitrogénatom, Z jelentése kénatom és R,, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése hidrogénatom-. A találmány tárgyához tartozik a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. Az (A) általános képletű ismert 2-benzimidazolil-tio- (vagy -szulfinil) -alkil-pirid in - -származékok gyomorsav kiválasztást inhibitáló hatása jól ismert (lásd a 3 404 610 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratot, a 4 472 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, a 0 074 341, a 0 045 200 és a 0 005 129 számú európai szabadalmi leírásokat); az (A) általános képletben n értéke 0 vagy 1. A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek sói alkalmazhatók emlősöknél, így humán kezelésben is gastrointestinális megbetegedések ellen, ezek megelőzésére valamint a sejtműködés védelmére. Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: A eljárás Egy (II) általános képletű benzimidazol-származékot dgy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben R,R7 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, Z, és Z2 csoport közül az egyik jelentése -SH csoport, a másik csoport jelentése egy leszakadó csoport, célszerűen halogénatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, vagy reakcióképes észtercsoport, célszerűen acetil-oxi-, tozil-oxi- vagy mezil-oxi-csoport; vagy alkil-tio- vagy alkilszulfini 1- -csoport, célszerűen metil-tio- vagy metil-szulfinil-csoport. A (II) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű vegyületekkel való reakcióját megfelelő oldószerben, például alkoholban, így metanolban vagy etanolban, ezen alkoholoknak vízzel való elegyében, vagy éterben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A műveletet célszerűen bázis jelenlétében végezzük; bázisként használhatunk szervetlen bázist, így nátrium-hidroxidot, nátrium-hidridet vagy szerves bázist, így például terc-amint. A reakció hőmérséklete —5°C és az elegy forráspontjának hőmérséklete között változhat. Ezzel az eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében X, Y és R, — R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott és Z jelentése kénatom. B eljárás E műveletnél olyan (II) és (III) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelyek képletében X, R, — R7 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, Y jelentése N-*0 képletű csoport, Z, jelentése -SH képletű csoport és Z2 jelentése hidrogénatom. A reakciót célszerűen ecetsavanhidridben, 60°C és az elegy forráspontjának hőmérséklete között végezzük. Ezzel az eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében X és R, — R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott, Y jelentése nitrogénatom és Z jelentése kénatom. C eljárás E művelet során egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; a képletekben X, Y, R,, Rn, R5, Rg és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, Rn jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil — célszerűen metil- vagy etilcsoport. A C eljárást előnyösen szervetlen sav, így például sósav vagy polifoszforsav jelenlétében, mintegy 60°C és 150°C közötti hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában végezzük. Ezzel az eljárással R3 és R4 helyében hidrogénatomot, Z helyében kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk, a képletben X, Y, R,, R2, R5, Rfi és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos. i eljárás Egy Z helyében kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — a képletben X, Y és Rt — R7 jelentése a fentiekben 2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
