197565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált indolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197565 hidrogénatom, kívánt esetben R, helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alkilezzük, vagy b) . valamely (V) általános képletü vegyületet, ahol R,, R2 és Ar jelentése az (I) általános képletnél megadott, egy (VI) általános képletű vegyülettel — ebben a képletben A és B jelentése az (I) általános képletnél megadott és X halogénatomot képvisel — kondenzálunk, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet, melyben R, hidrogénatom, kívánt esetben R, helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alkilezzük, vagy c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ar jelentése 3-piridil-csoport, valamely (VII) általános képletű vegyületben, ahol Rt, R2, A és B jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Ar 3-piridil-csoportot jelent, gyűrűt zárunk, majd az így kapott (I) általános képletü vegyületet, melyben R, hidrogénatom, kívánt esetben R, helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alkilezzük, majd kívánt esetben i) valamely (la) általános képletű vegyületet, melyben A, Ar, R, és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott és B’ jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil - csoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, ahol B karboxilcsoportot képvisel, vagy melyben B’ jelentése karboxilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, ahol B karbamoilcsoportot képvisel, vagy melyben B’ jelentése karbamoilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, ahol B karboxilcsoportot képvisel, vagy ii) valamely (I) általános képletű vegyületet, melyben R2 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, ahol R2 jelentése hidroxilcsoport, vagy iii) valamely (I) általános képletű vegyületet, melyben A jelentése 3—8 szénatomos alkeniléncsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, ahol A 3—8 szénatomos alkiléncsoportot képvisel, és/vagy a fenti eljárásokkal kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben sóvá vagy egy kapott sót a szabad vegyületté vagy valamilyen másik sóvá alakítjuk át. Az a) eljárás szerinti kondenzációhoz szükséges (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — előnyös módon in situ — például úgy állítjuk elő, hogy valamely (IVa) általános képletű vegyületet, ahol R2, A és B jelentése az előbbiekben már megadott, valamilyen inert oldószerben, mint pl. dioxánban egy 7 halogénnel, előnyösen brómmal reagáltatunk. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten valósítjuk meg. Az ArH általános képletü vegyületekkel vagy ezek reakcióképes fémszármazékaival, mint például alkálifém-származékaival végzett kondenzációs reakciót ezután 0°C és 100°C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az a) eljárás igen előnyös az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ar 1-imidazolil-csoport. A (IVa) általános képletű kiindulási indolszármazékok részben ismertek, az új vegyületeket pedig a szakmában jól ismert módszerekkel lehet előállítani. A b) eljárásban az (V) általános képletü reakcióképes szerves fémszármazékot —25°C és +50°C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten kondenzáljuk a (VI) általános képletü vegyület reakcióképes észterével. Abban az esetben, ha B karboxilcsoport vagy karbamoilcsoport, (1—4 szénatomos), úgy további, például 1 mólekvivalens mennyiségű metallizáló reagens alkalmazása szükséges. Az (V) általános képletű vegyületek 3-helyettesítetlen prekurzorai részben ismertek a szakemberek előtt (lásd például a 3,468,894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, továbbá a J. Chem. Soc. 1955, 2865 és a Bull. Soc. Chim. France 1969, 4154 irodalmi közleményt), vagy azokat analóg módon az adott esetben megfelelően helyettesített fenil-hidrazinokból és az ArCOCH3 általános képletű ketonokból állítjuk elő valamilyen kondenzálószer, mint például etanolos hidrogén-klorid-oldat vagy polifoszforsav jelenlétében, a jól ismert Fischer-indolszintézissel. A (VI) általános képletű kiindulási vegyületek részben ismertek, míg az új vegyületeket a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. Ilyen módszereket ismertetnek például a 4,256,757 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 2,016,452 A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben. A (VII) általános képletű vegyületeknek a c) eljárás szerinti ciklizálását a jól ismert Fischer-féle indolszintézissel (leírását lásd például: „Heterocyclic Compounds, Indoles Part I" edited by W. J. Houlihan, 232—317. oldal] termikusán, vagy előnyösen valamilyen savas kondenzálószer, különösen előnyös módon egy hidrogén-halogenid, mint pí. etanolos hidrogén-klorid-oldat, vagy pedig polifoszforsav jelenlétében valósítjuk meg és adott esetben valamilyen inert oldószerben dolgozunk, előnyösen kb. 50°C— 100°C közötti hőmérsékleten. Az intermedierként szükséges (VII) általános képletü hidrazinokat vagy izolált állapotban használjuk, vagy előnyösen azokat in situ, egyfelől az ArCOCH2-A-B általános képletü ketonok, ahol Ar, A és B jelentése az 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
