197565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált indolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A jelen találmány 2-heteroaril-indolok előállítási eljárására vonatkozik. Közelebbről megjelölve: a találmány az (1) általános képletü 2- (piridil: vagy imidazolil)-indol-származékok, valamint savaddíciós sóik, különösen, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik. Az (1) általános képletben R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; Ar jelentése 3-piridil- vagy 1-imidazolil-csoport; Rj jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport vagy 1— 4 szénatomos alkoxicsoport; A jelentése 3—8 szénatomos alkiléncsoport, mely az indolgyürüt a B szubsztituenstől 3—8 szénatommal választja el, vagy 2— 8 szénatomos alkeniléncsoport, B jelentése karboxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport. A jelen találmány vonatkozásában a fenti általános meghatározásoknak az alábbiakban megadott jelentésük van: A 3—8 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot jelent. Ezek előnyös képviselői a propiléncsoport, a butiléncsoport, a pentiléncsoport, a hexiléncsoport és a heptiléncsoport, az említett csoportok lehetnek helyettesítetlenek vagy pedig egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesítve is lehetnek, azzal a megszorítással, hogy a szénatomok számának összege nem lehet több mint 8. Az alkeniléncsoport kifejezés valamilyen 2—8 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkeniléncsoportot jelent. Ezek előnyös képviselői a propeniléncsoport, az 1- vagy 2-buteniléncsoport, az 1- vagy 2- -penteniléncsoport, az 1-, 2- vagy 3-hexeniléncsoport vagy az 1-, 2-, 3- vagy 4-hepteniléncsoport. Az említett csoportok helyettesítetlenek vagy pedig egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesítve is lehetnek, azzal a megszorítással, hogy a szénatomok száma összesen 8-nál több nem lehet. A „rövidszénláncú" jelző azt jelenti, hogy az ezzel jellemzett szerves csoport, gyök vagy vegyület legfeljebb 4 szénatomot és különösen előnyösen 1,2 vagy 3 szénatomot tartalmaz. Az 1—4 szénatomos alkilcsoport például etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport, illetve előnyösen metilcsoport lehet. Az 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport például etoxicsoportot, propoxicsoportot vagy előnyösen metoxicsoportot jelent. Az 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport például metoxi-karbonil-csoportot, propoxi-karbonil-csoportot, izopropoxi-karbonil-1 2-csoportot vagy különösen előnyösen etoxi-karbonil-csoportot jelent. A halogénatom előnyösen fluoratom vagy klóratom, de ez a kifejezés még a brómatomot vagy a jódatomot is jelentheti. A szóban forgó (I) általános képletü vegyületekből előnyösen gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókat is képezhetünk. Ilyen savak például az erős ásványi savak, így a hidrogén-halogenidek, mint például a hidrogén-klorid vagy a hidrogén-bromid, továbbá a kénsav, a foszforsav, a salétromsav vagy a perklórsav, valamint az alifás vagy aromás karbonsavak és szulfonsavak, mint például a hangyasav, az ecetsav-, a propionsav, a borostyánkősav, a glikolsav, a tejsav, az almasav, a borkősav, a glukonsav, a citromsav, a maleinsav, a fumársav, a piroszőlősav, a fenil-ecetsav, a benzoesav, a 4- -amino-benzoesav, az antranilsav, a 4-hidroxi-benzoesav, a szalicilsav, a 4-amino-szalicilsav, az embonsav, a nikotinsav, a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, a hidroxi-etánszulfonsav, a benzolszulfonsav, a p-toluolszulfonsav, a naftalinszulfonsav, a szulfanilsav vagy a ciklohexil-szuifaminsav, illetve egyéb savas jellegű szerves vegyületek, mint amilyen például az aszkorbinsav. Izolálás vagy tisztítás céljából a gyógyszerészeti szempontból nem elfogadható sókat is fel lehet használni. Terápiás célokra azonban csakis a gyógyszerészeti szempontból elfogadható, nem toxikus sók alkalmasak, ennélfogva ezeket előnyben részesítjük. A jelen találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, így például emlősöknél kardiovaszkuláris hatásokat mutatnak, mivel a tromboxán-szintetáz szelektív gátlásával a tromboxán szintjét szelektív módon csökkentik. Az említett vegyületek ennélfogva hasznosak emlősöknél mindazon betegségek kezelésére, melyek a tromboxán-szintetáz gátlásával befolyásolhatók. Ilyenek elsősorban bizonyos kardiovaszkuláris megbetegedések, mint pl. a trombózis, az ateroszklerózis, a koszorúserek görcse, az agyi isémiás rohamok, a migrén és egyéb vaszkuláris fejfájások, valamint a miokardiális infarktus, az angina pectoris és a magas vérnyomás. Ezeket a hatásokat in vitro, vagy állatokon in vivo végzett tesztekkel lehet kimutatni, és az utóbbiakhoz kísérleti állatként előnyösen emlősöket, így például tengerimalacot, egeret, patkányt, macskát, kutyát vagy majmot használunk. A vegyületeket a kísérleti állatoknak enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan, illetve szubkután, intravénásán vagy intraperitoneálisan adhatjuk be, például zselatinkapszulába töltött készítmény, keményítőt tartalmazó szuszpenzió, vagy vizes oldat alakjában. Az alkalmazott dózis kb. 0,01 —100 mg/kg/nap, előnyösen kb. 0,05—50 mg/kg/nap és legelőnyöseb-2 197565 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
