197558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-propionsav származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197558 Az (I) általános képletü vegyületek és ezek savaddíciós sói előállítására irányuló eljárás azzal jellemezhető, hogy valamely (II) és (III) általános képletü vegyületet, ahol Z, és Z2 közül az egyik jelentése halogénatom és a másik jelentése aminocsoport és Z3 jelentése hidrogénatom, vagy Z, jelentése aminocsoport, és Z2 és Z3 együtt egy további kötést jelent, reagáltatunk, és kívánt esetben egy, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü észtert átalakítunk egy (I) általános képletű savvá; és/vagy egy, a találmány szerint előállított (I) általános képletü szabad vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk. Az előbbiekben említett és a következőkben leírásra kerülő átalakításokat ismert módon végezzük, p. megfelelő oldószer vagy hígítószer vagy ezek elegyei távollétében vagy szokásosan jelenlétében, mimellett szükség esetén hűtést alkalmazunk, vagy szobahőmérsékleten, vagy melegítés mellett — pl. a kb. (—10°C) — a reakcióelegy forráspontja, előnyösen a kb. 20°C — 150°C tartományban — és szükség esetén zárt edényben, nyomás alatt, közömbös gáz atmoszférában és/ /vagy vízmentes körülmények között dolgozunk. A bázisos központi részekkel rendelkező kiindulási anyagok pl. savaddíciós sók alakjában fordulhatnak elő (amelyeket pl. az előbbiekben felsorolt savakkal képezhetünk), míg a savas csoportokat tartalmazó kiindulási vegyületek — pl. az előbbiekben említett típusú — bázisokkal képezhetnek sókat. A reakciót ebben az esetben különösen valamely kondenzálószer, például egy alkalmas bázis jelenlétében végezhetjük. Ilyen bázisként az alkálifémek hidroxidjai, -hidridjai, -amidjai, -alkanolátjai, -karbonátjai, -trifenil-metilidjei, di- ( rövidszén láncú) -alkil-amidjai, aminocsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-amidjai vagy rövidszénláncú alkil-szilil-amidjai, továbbá naftil-aminok, rövidszénláncú alkil-aminok, bázisos heterociklusos vegyületek, ammónium-hidroxid-származékok, valamint karbociklusos aminok jöhetnek számításba. Ilyen bázisok például a nátrium-hidroxid, nátrium-hidrid, nátrium-amid, nátrium-etilát, kálium-tercier-butilát, kálium-karbonát, lítium-trifenil-metilid, lítium-diizopropil-amid, kálium- (3-amino-propil) -amid, kálium-bisz (trimetil-szilíl) -amid, dimetil-amino-naftalin, dietil-amin, trietil-amin, piridin, benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, 1,5-diazabiciklo [4.3.0] non-5-én (DBN), valamint az 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-én (DBU). A (II) általános képletü aminokat, ahol Z, jelentése aminocsoport, például melegítés közben, pl. körülbelül 60— 120°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a 4 5 (III) általános képletü akrilsav-származékokkal, ahol Z2 és Z3 együtt egy további kötést jelent. A (II) általános képletü kiindulási vegyületek részben ismertek. Az új (II) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése (la) általános képletü csoport és Z, jelentése halogénatom, pl. úgy állít - hatók elő, hogy a megfelelő w-R-alkánkarbonsavat diboránnal, vagy egy ca-R-alkánkarbonsav-észtert lítium-al um ínium-hid riddel egy megfelelő R3-Z, általános képletü megfelelő alkanollá [(II); Z, = hidroxilcsoport] redukálunk és az alkoholos hidroxilcsoportot halogénatomra cseréljük ki. Az olyan (II) általános képletü kiindulási vegyületeket vagy sóikat, ahol Z, jelentése aminocsoport, pl. a megfelelő nítrilek redukciója útján állíthatjuk elő. Az olyan (II) általános képletü vegyületeket, ahol Z, jelentése aminocsoport és R3 jelentése (la) általános képletü csoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely ( I la ) általános képletü vegyületet, ahol X, jelentése reakcióképes, észteresített hidroxilcsoport, pl. halogénatom, egy alkálifém-aziddal a megfelelő (Ilb) általános képletü vegyületté, vagy pedig egy alkálifém-cianiddal a megfelelő (IIc) általános képletü vegyületté alakítunk, és az így kapott terméket a (II) általános képletü aminná redukáljuk, ahol a képletben R3 jelentése R-CH2-, illetve R-CH2CH2- általános képletü csoport, például lítium-alumínium-hidriddel, vagy pedig a (IIc) általános képletü köztitermékek esetében Raney-nikkel jelenlétében hidrogén nel, vagy pedig borán/dimetil-szulfid reagenssel. A (III) általános képletü kiindulási vegyületek ismertek vagy az ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. Az (I) általános képletü vegyületeket, amelyeket a találmány szerinti eljárással állítottunk elő, a szokásos módszerekkel átalakíthatjuk más (I) általános képletü vegyüjetekké. így például az R, helyén szereplő alkoxi-karbonil-csoportokat a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például valamely bázisos vagy savas hidrolizálószer jelenlétében, amilyen egy alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-karbonát, pl. nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát, vagy pedig valamely ásványi sav, pl. sósav vagy kénsav jelenlétében hidrolizálhatjuk karboxilcsoporttá. Az (I) általános képletü vegyületek sóit önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például, az (I) általános képletü vegyületek savaddíciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy e vegyületeket valamely savval vagy valamely alkalmas ioncserélő reagenssel kezeljük. A találmány szerinti, sóképzésre alkalmas, és különösen bázisos tulajdonságokkal ren-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
