197514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás injekciós készítmény előállítására
197514 A találmány tárgya eljárás a 4’— és 5’-helyzetek között telítetlen és az 5’-helyzetben egy aminoalkil-csoporttal szubsztituált piranozgyűrűt tartalmazó, baktériumellenes hatású aminoglikozidok közül sziszomicin parenterálisan elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó, pH-és szín- stabilizált, vizes parenterális gyógyszerkészítmény előállítására, oly módon, hogy a hatóanyag, illetve sója vizes oldatának kémhatását pH=7,3—7,4 értékre állítjuk be, az oldatba antioxidánst adunk, az oldatot steril szűrés után nitrogénnel átbuborékoltatjuk és steril körülmények között nitrogén áramban ampullába töltjük. Ismeretes, hogyha fenti csoportba tartozó antibiotikumok szín/és pH stabilitásának megoldása oldatban bîzonyos problémákat vet fel. Ennek megoldására a 4.327.087 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint azt javasolták, hogy a készítmény „kezdeti" pH-ját 5,0—6,5 értékre kell beállítani és a készítményhez előnyös (de nem szükséges) antioxidánst adni. Ezen leírás szerint különösen az 5,2—6,5 közötti pH tartományban állítható elő stabil készítmény. A sziszomicin bomlásának tanulmányozása vezetett bennünket ahhoz a meglepő felismeréshez, hogy — bár a pH emelésével az elektrokémiai oxidáció csúcspotenciálja csökken, (vagyis magasabb pH-hoz könnyebb oxidálhatóság tartozik, kisebb energiabefektetés szükséges) —, mégis a kereskedelemben kapható (3,7—3,9 pH-jú) és a 4327087 sz. USA- beli szabadalmi leírásban leírt (6,2—6,5 pH- jú) injekióknáI stabilabb az a készítmény, melynek pH-ját 7,3—7,4 közötti értékre állítjuk be. Fentieket bizonyítja az I. sz. táblázat. A voltametriás görbék csúcspotenciáljához tartozó csúcsáramok a reakció sebességére jellemzőek adott potenciálon, melyet az alapoldat és a vele készült sziszomicin oldat voltametriás görbéiről leolvashatunk. 1. ábra: 4,0 pH-jú Britton-Robinson pufferrel készült sziszomicin-szulfát oldat voltamogrammja 2. ábra: 6,2 pH-jú Britton-Robinson pufferrel készült sziszomicin-szulfát oldat voltamogramja 3. ábra: 7,3 pH-jú Britton-Robinson pufferrel készült sziszomicin-szulfát oldat voltamogrammja. A 4327087 sz. USA-beli szabadalmi leírás szerinti pH-jú oldatban ez 100 pA. (lásd. az I. ábrát) Meglepő azonban az, hogy pH 7,3-nál az alapoldat és a vele készült sziszomicin oldat csúcsáramai egybeesnek, vagyis itt a legkisebb (nulla) a reakció sebesség, (lásd. a 2. és 3. ábrát). Meglepő tehát az a felismerésünk, hogy — bár a csúcspotenciál értéke a pH emelkedésével csökkennek, — mégis a magasabb (pH= —7,3) értékre állított sziszomicin injekciók stabilabbak, mint az alacsonyabb pH értékűek. Eljárásunk termékeivel stabilitási vizsgálatokat is végeztünk. A II. sz. táblázat az üzemben, saját eljárásunkkal gyártott sziszomi- 2 1 cin-szulfát-injekció gyorsított stabilitásvizsgálatának eredményét mutatja. A probléma további vizsgálata során megállapítottuk, hogy ez a megfigyelés a többi, találmányunk értelmében oltalom alatt álló antibiotikumra is vonatkozik. Találmányunk alapja tehát az a felismerés, hogy a korábban leírtaknál lényegesen magasabb pH tartományban stabil gyógyszerkészítmény állítható elő a fenti antibiotikumból. Az általunk kiválasztott 7,3—7,4 pH tartomány pontosan megfelel a normális vér illetőleg plazma pH értéknek, vagyis a fiziológiás vér és szövetek pH értékének. így lehetségessé válik, hogy a szervezetben az optimális pH értéken — vagyis a fiziológiás vér pH értékén — adagoljuk az antibiotikumot. Ez tehát megkíméli az élő szervezetet az olyan behatásoktól, amelyekre a gyógyítás szempontjából nincs feltétlenül szükség. Antioxidánsként előnyösen alkalmazhatunk foszfit vagy szulfit sókat, vagy más olyan rendszert, amely a szervezet szempontjából közömbös, vagy nem ártalmas. A pH érték beállítását megvalósíthatjuk nátriumhidroxid adagolásával, és/vagy puffer-rendszerek segítségével. Előnyösen alkalmazhatók: 2-amino-2- (hidroximetil)-l,3- -propándiol-puffer, nátriumhidroxid -f káliumhidrogénfoszfát-puffer. Eljárásunk további részleteit a példákban mutatjuk be. 1. példa összehasonlító kísérletet végeztünk, amelynél összevetettünk — egy pH-állítás nélkül kapott sziszomicin-szulfát oldatot (la), — egy a T22626 sz. közzétett magyar leírásban leírt oldatot, mégpedig az itt optimálisnak mondott pH 6,2 értéken (lb) és — egy jelen szabadalmi bejelentésben vé dett oldatot (le) tartalmazó készítményt stabilitás szempontjából. 2 Az oldatok összetétele (1 ml injekciós ol dat tartalma) és elkészítésmódja: la.) Sziszomicin (sziszomicin-szulfát alakban) 50,0 mg Nátrium-metabiszulfit 3,0 mg Metilparabén 0,8 mg Propilparabén 0,1 mg Etiléndiamin-tetraecetsav dinátriumsó 0,1 mg Nátrium-klorid 3,6 mg Desztillált vízzel feltöltve 1,0 ml-re. lb.) Sziszomicin (sziszomicin-szulfát alakban) 50,0 mg Nátrium-szulfit 0,8 mg Nátrium-metabiszulfit 2,4 mg Propilparabén 0,1 mg Metilparabén 0,8 mg Etiléndiamin-tetraecetsav dinátriumsó 0,1 mg Nátrium-klorid 3,9 mg Desztillált vízzel feltöltve 1,0 ml-re. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
