197512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bromokriptint tartalmazó gyógyszerhozzászokás kezelésre alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására
197512 A találmány tárgya eljárás brómkriptint vagy savaddíciós sóját tartalmazó új gyógyszerkészítmény előállítására, amely a pszíchostimuláns addikció (gyógyszerhozzászokás) kezelésére, nevezetesen pszichostimuláns abuzus (túlszedés) miatt kezelés alatt álló betegek elvonási tüneteinek enyhítésére, továbbá az elvonást követő, heves pszichostimuláns-„éhség” megakadályozására alkalmas, A brómkriptin jól ismert, hosszú hatású, központi dopamin agonista, amelyet például laktáció megelőzésére és gátlására és Parkinson kór kezelésére használnak. A vegyületet például az Ergot Alkaloids and Related Compounds, Handbook of Experimental Pharmacology (szerk: B, Berde és H. O. Schild) 1978.. 20, oldal és_;a Merck Index, 10. kiadás (1983) 1386. Ismerteti. Kereskedelmi forgalomban gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója, azaz metánszulfonátja alakjában van (Partodén és Pravidel ). Előállítását például a 1926045 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás ismerteti. A pszíchostimuláns abuzus gyors terjedése az évek során jelentős orvosi és szociális problémává vált. Az abuzus leggyakrabban a következő pszichostimulánsok esetén lordul elő: kokain, amfetamín, metamfetamin, dextroamfetamin, pemolin és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savak hozzáadásával nyert sói, amilyen például a foszfát, a szulfát, a 4-klór-fenoxi-acetát és hasonlók. A kokain esetében például a becslések szerint a kezdeti és a kényszerítő erejű fogyasztás gyors ütemben emelkedik. Az Egyesült Államokban például 1976 és 1981 között ez a megnövekedett fogyasztás háromszoros emelkedéshez vezetett az akut esetek által igénybe vett ágyak számában, négyszeresre növelte a halálesetek számát és hatszoros emelkedést okozott a kórházi felvételek számában. A pszíchostimuláns abuzus orvosi szövődményei csak egyik elemét jelentik e veszélyes gyakorlatnak. Amikor az egyénen eluralkodik a kényszerítő erejű kokainfogyasztás, gyakran lép fel pénzügyi, jogi, szociális és szakmabeli hanyatlás is. A krónikus, nagy dózisú pszíchostimuláns fogyasztás hirtelen abbahagyása számos nemkívánatos fizikális tünetet válthat ki. A kokain elvonás például — bár ez a stimuláns nem okoz sztereotip absztinencia szindrómát, mint az opiátok vagy a barbiturátok — a következő tüneteket váltja ki: drog-éhség, depreszszió, ingerlékenység, erőtlenség, motivációhiány, étvágyváltozások, hányinger, remegés, pszichomotoros retardáció, szabálytalan alvásmintázat, hiperszomnia (kóros aluszékonyság), mely egy hétig vagy tovább is tarthat'a fogyasztás abbahagyását követően. E tünetek enyhítése lehetővé tenné a betegek számára, hogy könnyebben hagyhas1 2 sák abba a pszichostimulánsok fogyasztását, és a drog-szedés utáni gyógyulási periódusban is hasznos lehetne. Sokan számoltak be arról, hogy a kokain a dopamin reuptake (receptorra történő újrafelvéte!) hatékony gátlója, továbbá arról, hog> akut növekedést okozhat a dopamin transzmissziójában. A dopaminerg neuronok mediátorai lehetnek a kokainra kialakuló euforiás válaszreakciónak is, és lényeges szerepet játszanak az addikció kifejlődésében. Bizonyos kokain hatások a dopaminerg rendszer épségétől függenek. Olyan állatok, melyekben 6-hidroxi-dopaminnal — egy dopamin toxinnal — a nucleus accumbens károsítását hozzák létre, abbahagyják a kokain önadagolását. Bár a kokain először növeli a dopamin transzmissziót és koncentrációt, a szer adagolását azonban ezután a dopaminerg aktivitás funkcionális csökkenése követi. Azt is leírták, hogy a dopamin receptor agonisták — amilyen például az apomorfin és a piribedil — amfetamin-szerű jutalmazó hatásúak állatokban. A szelektív dopamin receptor antagonisták ellenben csökkentik vagy megszüntetik mind az elektromos öningerlést, mindpedig a centrális stimuláns önadagolást állatokban. Az antagonista hatású pimozid először — alacsony dózisokban — növelte az amfeíaminért történő billen tyű-nyomogatást az állatoknál, magasabb dózisokban azonban megszüntette az amfetamin önadagolását. Ezen eredmények szemlétetik a dopamin szerepét a jutalmazás mechanizmusában. Véleményünk szerint a pszichostimulánsok általában először növelik a dopamin transzmissziót és koncentrációt emberben, ezt követően azonban funkcionális csökkenést okoznak a dopaminerg aktivitásban. Ez a csökkenés további pszíchostimuláns iránti szükségérzetet vált ki, hogy ily módon enyhüljön a drog-éhség. Találmányunkban arról számolunk be, hogy a pszíchostimuláns abuzus kezelhető oly módon, hogy a drogot szedő egyénnek brómkriptint olyan mennyiségben adagolunk, mely hatékonyan gátolja vagy megszünteti a drog iránti szükségérzetet. Nevezetesen azt tapasztaltuk, hogy a krónikus, nagy dózisú pszíchostimuláns fogyasztás hirtelen abbahagyásából eredő elvonási tünetek szignifikánsan csökkenthetők vagy megszüntethetek azáltal, hogy brómkriptin hatékony dózisát adagoljuk. Az adagolt brómkriptin menytiyisége az alkalmazott aktív hatóanyagtól és a kezelés alatt álló betegtől függ, s lényegében azonosnak vártuk az ismert terápiás dózissal. Meglepő módon azonban azt tapasztaltuk, hogy az esetek többségében különösen jó eredmények érhetők el az ismert javallatokban alkalmazottnál lényegesen alacsonyabb napi dózisokkal. A brómkriptint általában 0,1 —10 mg-os napi dózisokban adagoljuk, 0,5—2,5 mg-os egyszeri dózisokban, naponta 2—4 alkalommal, előnyösen 0,5— 1,0 mg 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
