197511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunszupresszív hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 197511 2 A találmány tárgya eljárás a 2,6-helyzetben szubsztituált antrakinonszármazékok sorába tartozó vegyiiletet tartalmazó immunszupresszív hatású gyógyászati készítmények előállítására. Az (1) általános képletben R1 metil- vagy etilcsoportot jelent. Az (I) általános képletü vegyületeket a 2 321 881 számú francia és 2 702 137 sz. NSZK' beli nyilvánosságrahozatali irat ismerteti, immunszupresszív aktivitásuk azonban nem vált ismeretessé. Az immunológiailag hatásos 1 általános képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy ön-njágában ismeri módon [például klór-acetil-kloriddal való acilező eljárás szerint Handbuch der biologischen Arbeitsmethoden von Abderhalden, I. fejezet, 2,1. rész, 979. oldal (1927)) a (II) képletü 2,6-diamino-antrakinont alfa-halogén-ecetsav-kloriddal reagáltatjuk, és a kapott (III) általános képletü bisz (alfa-halogén-acil-amino) -antrakinont — amelyben X jelentése halogénatom — a IV általános képletü vegyülettel — ahol R' a fent megadott — reagáltatjuk. A 351 521 számú osztrák szabadalmi leírás szerint bisz (acetil-amino)-antrakinonok, különösen a bisz [/dimetil-amino/-acetil-amino]-antrakinon és bisz [hexametilén-imino] - -acetil-amino]-antrakinon vírusellenes tulajdonságokkal rendelkeznek. Ismertetik ugyancsak, hogy e vegyületek interferon-indukáió és gyulladásgátló hatásúak. Meglepően és váratlanul kiderült, hogy az I általános képletü vegyület, amelyben R1 metil- vagy etilcsoportot jelent, jelentős immunszupreszszív hatással rendelkezik. Biológiai hatásosság: Az I általános képletü vegyületet a DTH- próba (delayed type hypersensitivity in mice) segítségével vizsgáltuk Dietrich F. M. és Hess R. szerint (Hypersensitivity in mice. 1. Induction of contact sensitivity to oxazolone and inhibition by various chemical compounds. Int. Arch. Allergy 38, 3246—259 /1970/). Az alábbi táblázatban feltüntetett adatok az új vegyület immunszupresszív (immunválaszt elnyomó) hatását mutatják. 2,6-bisz [/metil-amino/-acetil-amino] -antrakinon immunszupressziója Ciklosporin A-val összehasonlítva Vegyület Dózis Gátlás (mg/kg) (%) 2,6-bisz-MMA 1,0 35 CS-A 70,0 35 A vegyületeket /2,6-bisz-MAA = 2,6- bisz [/metil-amino/acetil-amino] -antrakinon, CS-A = Cyclosporin-A/ in vivo OF I egereken, antigénnel való helyi érzékenyítés útján (etanolos oxazolonoldat) vizsgáltuk A kezeletlen állatok gyulladásos reakciójához viszonyított gyulladáscsökkenést gátiási % formájában adjuk meg. Az új vegyüle- 5 tek in vivo és in vitro citosztatikus (sejtosztódásgátló) hatást mutatnak és gerinceseknél daganatok, valamint leukémiás betegségek kezelésére is ajánlhatók. A találmány szerin' előállított vegyület gyógyszerkészítmé- 10 nyék hatóanyaga. A gyógyászati célokra szánt készítmények emlősöknél gátolják homológ transzplantátumok kilökődési reakcióját, ha 0,1 —50 mg/testsúlykg/nap mennyiségben adjuk őket. Ebben a dózistartományban op- 15 timális terápiás hatás érhető el; például több osztott dózis alkalmazható, vagy a dózis a terápiás helyzetnek megfelelően csökkenthető. Alapvető gyakorlati előnyt jelent, hogy ezek a hatóanyagok bármilyen tetszőleges 20 úton és módon adagolhatok, például orálisan, intraperitoneálisan, szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán. A hatóanyagokat szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal együtt alkalmazzuk. Alkalmas gyógyszerfor- 25 mák például a tabletták, kapszulák, végbélkúpok, oldatok, levek és hasonlók. I. példa 2.6- bisz [/metil-amino/-acetil-amino] -ant- 2Q rakinon Nyomótartályban 3,0 g 2,5-bisz/klór-acetil-amino/-antrakinont 150 ml etanoiban szusz pendálunk és fölöslegben metil-amint (körülbelül 30%-os oldat etanoiban) adunk hozzá. 35 A keveréket 3 órán át 80°C-on melegítjük és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Vákuumban bepároljuk, a kivált csapadékot leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk. 40 Kitermelés: 3,3 g. Olvadáspont 263°C. Az 1. példa szerint állítunk elő: 2.6- bisz [/etil-amino/-acetil-amino] -antrakinont. A leírásban és az igénypontban az „ismert 45 módón előállított" kifejezés alatt a technika állásából az elsőbbség napjáig megismerhető eljárásokat értjük. 50 SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás hatóanyagként (I) általános képletü vegyületeket — melyekben R' metil- vagy etilcsoportot jelent — 55 tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy ismert módon előállított (I) általános képletü 2,6-helyzetben szubsztituált antrakinont — ahol R1 a fenti — a gyógyszertechnológiában szokásós segédanyagokkal együtt immunszupreszszív gyógyszerkészítménnyé alakítunk. 1 lap rajz képletekkel 2
