197329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido-indol származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 197329 16 8. példa 2,,3,,4,,10’-Tetrahidro-10,-hidroxi-10'--(3-metoxi-butil)-spiro-[ciklohexán-l,3'-pirimido[l,2-a]indol]-hidroklorid 1,52 g 3’,4’-dihidro-spiro-[ciklohexán-l,3,-piriraido[l,2-a]indol]-10’(2’H)-on 20 ml vízmentes toluollal készült oldatát nitrogénatmoszférában cseppenként hozzáadjuk 3- -metoxi-butil-mag nézium- b romi dhoz ( amelyet 3,34 g 3-metoxi-l-klór-butánból és 0,48 g magnéziumból 20 ml vízmentes toluolban készítettünk). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd ammonium-klorid és jeges viz elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, egyesítjük, magnézium-szulfáton megszáritjuk, bepároljuk, így halvány narancsszínű szilárd terméket kapunk, amelyet éterben szuszpendálunk, majd szűrünk, így 1,26 g terméket kapunk, op.: 154-155 °C. A hidrokloridsót 2-propanol/éter/sósav elegyével készítjük, kitermelés 1,17 g, op: 250-251 °C (bomlik). Elemanalizis a C21H30N2O2CHI képletre: C(5É) H(%) N (%) Talált 66.55 8.3 7.75 Számított 66.65 8.25 7.4. 9. példa 2',3',4',10'-Tetrahidro-10'-hidroxi-10'-(3-klór-fenil)-6piro-[ciklohexán-l,3'-pirimido[l,2-a]indol]-hidroklorid 1,3 g 3’,4’-dihidro-spiro-[ciklohexán -l,3'-pirimido-[l,2-a]indol]-10’(2’H)-on 20 ml vízmentes toluollal készült oldatát keverés közben, nitrogénatmoszférában, 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 3-klór-fenil-magnézium-bromidhoz, amelyet 0,5 g magnéziumból és 2,28 g 3-bróm-klór-benzolból 20 ml toluolban készítettünk. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges ammónium-kloridba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist toluollal extraháljuk. Vizes mosás után az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a toluolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A terméket toluolból átkristályositjuk, így 1,26 g terméket kapunk, op.: 217-218 °C. A kristályos terméket hidrokloridsóvá alakítjuk metanolban 2-propanol, etiléter és sósav elegyével, kitermelés 849 mg fehér kristály, op.: 283-284 °C (bomlik). Elemanalizis a C22H23N2O2CI képletre: C(%) H(%) N(%) Talált 64.9 6.0 6.5 Számított 65.57 5.6 6.95. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű pirimido-indol-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására - ahol az (I) általános képletben R jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, R1 és R2 jelentése hidrogénatom, A együttesen azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódik, öt-, hat- vagy héttagú telített karbociklusos gyűrűt vagy piperidingyűrűt jelent - azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű ketont- ahol a képletben R1, R2 és A jelentése a fenti - egy R csoportot tartalmazó fémorganikus vegyülettel reagáltatunk - ahol R jelentése a fenti; vagy b) egy (IX) általános képletű nitrilt - ahol a képletben R, R1, R2 és A jelentése a fent megadott - vagy annak N-karbalkoxi-származékát, ha A piperidingyűrűt alkot - hidrogénezünk, majd adott esetben az N-karbalkoxi-csoportot sósavval eltávolítjuk, és kívánt esetben egy a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű bázist valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójává alakítunk, vagy egy (I) általános képletű racém vegyületét vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját rezolváljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű ketont egy RMgY vagy egy RLi általános képletű fémorganikus vegyülettel - ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott és Y jelentése halogénatom - reagáltatunk. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben A jelentése -(CH2)n-képletű csoport - ahol n jelentése 4,5 vagy 6- azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk. 5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 2’,3’,4,,10,-tetrahidro-10’-hidroxi- ‘ -10'-fenil-spiro-[ciklohexán-l,3’-pirimido[l,2-a]indol] vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 2',3’,4’,l0'-tetrahídro-10'-hidroxi-10’- fenil-spiro-[cikloheptán-l,3’-pirimido [l,2-a]-indol] vagy 2’,3’,4’,10'-tetrahidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
