197329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido-indol származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 197329 12 oldatát éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk és a kapott olajat dietil-éterrel kezeljük. így 1,93 g cím szerinti vegyületet kapunk hidro-kloridja formájában, amelynek olvadáspontja: 267 °C (bomlik). Elemanalizis (C22H26N2O.HCI) CX H% NX Számított: 71.8 6.8 7.3 Talált: 72.2 6.9 7.5 4. példa Z’jS’já’jlO'-Tetrahidro-lO’-butil-lO’-hidroxi-spiro-[ciklohexán-l,3’-pirimido[l,2-a]indol] előállítása (a) 3,4 g 3-butil-3-hidroxi-indol-2(3H)-on vegyületet 1,9 g kálium-terc-butilát 30 ml száraz, oxigénmentes dimetíl-szulfoxiddal készített oldatához adagolunk, majd a kapott oldathoz 3,2 g l-(klór-metil)-ciklohexán-karbonitrilt adunk. A reakcióelegyet 4 napon át 130 °C-on hevítjük, majd jégre öntjük. Ezután az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a kapott szennyezett olajat szilikagélen éterrel kromatografáljuk. A kapott nyersterméket etil-acetát/hexán oldószerele g y bői kristályosltjuk, majd ciklohexánból átkristályositjuk. így 5,4 g kristályos l-[(3-butil-3-hidroxi-2 ( 3H)-oxo-indol-1—il)— metil]-ciklohexánkarbonitrilt kapunk, amelynek olvadáspontja: 124-125 °C. (b) A 4(a) példa szerinti kristályos vegyület 200 ml telített etanolos ammóniával készített oldatához Raney-nikkelt adunk, majd kb. 2,7 atmoszférán hidrogénezzük. A katalizátor elkülönítése után az oldatot vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot etil-acetáttal kezeljük. így 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában, amelynek olvadáspontja 192-195 °C. Elemanalizis (C20H28N2O.HCI.2/3C3H8O) CX HX N% Számított: 67.9 8.9 7.2 Talált: 67.9 9.3 7.2 5. példa 2,,3’,4’,10’-Tetrahidro-10’-hidroxi-10’-fenil-spiro-[ciklopentán-l,3'-pirimido [l,2-a]indol] előállítása (a) 11,50 g 3-hidroxi-3-fenil-indol-2(3H)-on-vegyületet nitrogénatmoszférában keverés közben 6,30 g kálium-terc-butilát 125 ml száraz, oxigénmentes dimemtil-szulfoxiddal készített oldatához adagolunk. 0,5 óra múlva 7,18 g l-(klór-metil)-ciklopentánkarbonitrilt adunk hozzá, majd a kapott oldatot 17 órán át 120 °C-on hevítjük. Ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, 500 ml vizbe öntjük, majd a vizes oldatot 3 x 250 ml etil-acetáttal extraháíjuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott gumiszerű maradékot dietil-éterrel kezeljük és így 9,49 g kristályos l-[(3-hidroxi-2(3H)-oxi-3-fenil-indol-l-il)-metil]-ciklo-pentánkarbonitrilt kapunk, amelynek olvadáspontja: 155-157 °C. Elemanalízis (C21 H20N2O2) CX HX NX Számított: 75.9 6.1 8.45 Talált: 75.6 6.25 8.2 (b) 8,3 g l-[(3-hidroxi-2(3H)-oxo-3-fe-nil-indol-l-il)-metil]-ciklopentánkarbonitril 200 ml 50%-osan telített etanolos ammóniával készített oldatához két spatulányi mennyiségű Raney-nikkelt adunk, majd a reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten kb. 3 atmoszférán 18 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet lehűtjük, Kieselgelen átszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd maradékot etil-acetáttal kezeljük, ezt követően bázisos aluminium-oxidon kloroformmal kromatografáljuk, majd etil-acetáttal kezeljük. így 5,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. A cim szerinti vegyület metanollal készített oldatához éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd vákuumban bepároljuk és a kapott szilárd maradékot dietil-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. így 6,2 g cím szerinti vegyületet hidrokloridja formájában kapunk, amelynek olvadáspontja 263-264 °C (bomlik). Elemanalízis (C21H21N2O.HCI) CX HX NX Számított: 71.1 6.5 7.9 Talált: 70.7 6.7 7.9 6. példa 2',3’,4’,10’-tetrahidro-10’-hidroxi-10’-fenil-spiro-[ piperidin-4,3’-pirimido[ 1,2- -a]indol] előállítása (a) 5,05 g 3-hidroxi-3-fenil-indol-2(3H)-on-vegyületet részletekben keverés közben szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 2,75 g kálium-terc-butilát száraz, oxigénmentes 60 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához adagolunk. Ez követően 0,5 óra múlva 5,7 g terc-butil-[4-klórmetil-4-ciano-piperidin-l-karboxilát]-ot adagolunk hozzá, és a kapott oldatot 17 órán át 120 °C hőmérsékleten hevítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük 250 ml vizbe öntjük és 3 x 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szul-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
