197327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kettes helyzetben alfa-hidroxi-csoportot tartalmazó szénlánccal szubsztituált 4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav származékok új észtereinek és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 197327 14 B) lépés: l,3-Dihidro~3-izopropil-l-[(2-piridil)-imino]-5-(trifluor-metil)furo[3,4-b]kinolin-9-ol előállítása 10,5 g A) lépés szerint előállított terméket és 2,9 g 4-dimetil-amino-piridint 100 ml tetrahidrof uránban 7,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az elegyet lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml viz és 10 ml aceton elegyében felvesszük. Elválasztás, vizes mosás és csökkentett nyomáson, 70 °C-on végzett szárítás után 7,8 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 178-180 °C. 15. példa {l-{4-Hidroxi-3-[(2-piridil)-amino-karbonil]-8- (trifluor- metil )-2- kinolinil} - izobutilj-propanoát előállítása A 13. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 5,9 g l,3-dihidro-3-izopropil-1- [ ( 2-piridinil )-imino]-5-( tr if luor-metil)-furo[3,4-b]kinolin-9-olt - melyet a 14. példában leírtak szerint állítunk elő - és 120 ml propionsavat használunk. 2,7 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 192 °C. 16. példa 4-Hidroxi-2-[l-(propionil-oxi)-propil]-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3- -karboxamid, A-izomer előállítása A 6. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 4-hidroxi-2-(l-hidroxi-propil)-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)kinolin-3-karboxamid A-izomerejét használjuk. A cim szerinti termék olvadáspontja 187 °C, [oC]d = -9,5°±1,5° (c=0,7%, aceton). 4-Hidroxi-2-(l-hidroxi-propil)-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid, A-izomer előállítása A) lépés: [l-{4-Hidroxi-3-f(2-tiazolil-amino)-karbonil]-8-(trifluor-metil)- 2-kinoli nil} - p rop il] - cC-me toxi-f enilacetát, A- és B-izomer előállítása 12 g R(-)-metoxi-fenil-ecetsav, 28,7 g 4- -hidroxi-2-(l-hidroxi-propil)-N-(2-tiazolil)-8- ~(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid - melyet a 896941 számú belga szabadalmi leírás 10. példája szerint állítunk elő - és 280 ml metilén-klorid szuszpenziójához 13,36 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyhez keverés közben 4,3 g dimetil-amino-piridint adunk, és 2,5 órán át keverjük. A képződött diciklohexil-karbamidot leszűrjük, a szerves fázist 1 n sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 44,1 g nyersterméket 150 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és szilikagélen kromatografálunk, az eluálást etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével végezzük. 15,18 g A-izomert és 14,24 g B-izomei't kapunk. P Az A-izomer olvadáspontja 172 °C; [oC]d = -26°±3° (c=0,3%, metilén-klorid). A B-izomer olvadáspontja 194 °C; [dC]ü=-31°±1° (c=1%, metilén-klorid). B) lépés: 4-Hidroxi-2-(l-hidroxi-propil)-N-- ( 2-tiazolil)-8- ( trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid, A-izomer előállítása 13,68 g A) lépés szerint előállított A-izomer és 70 ml butil-amin elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, , 80Ü ml 2 n sósavoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 14,7 g nyersterméket kapunk, melyet etil-acetátból kristályosítunk. 3,61 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 180 °C [oC]d=-47°±2° (c=0,5%, kloroform). 17. példa 4-Hidroxi-2-[l-( propionil-oxi)-propil]-n-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3- -karboxamid, B-izomer előállítása A 6. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 4-hidroxi-2-(l-hidroxi-propil)-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid B-izomerjét használjuk. A cim szerinti termék olvadáspontja 187 °C; [oC]d=+8,5°±1,5° (c=0,5X, aceton). 4-Hidroxi-2-(l-hidroxi-propil)-N-(2-tia-zolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid, B-izomer előállítása A 16. példa B) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 16. példa A) lépése szerint előállított [l-{4-hidroxi-3- -[(2--tiazolil-amino)-karbonil]-8-(trifluor-metil)-2-kinolinil}-propil]-cC-metoxi-fenil-acetát B-izomerjét használjuk. 3,18 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 180 °C; [oC]d=+54°±2,5° (c=0,5%, kloroform); -51,5°±2,5° (c=0,7X, aceton). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
