197326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-3-(heterociklil-karbamoil)-2H-1,2-benzotiazin-1,1-dioxid származékok előállítására
5 197326 6 vízben történő feliszapolás útján el kell távolítani. Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti reakciót forró etil-acetátban, bázis hozzátétele nélkül meg lehet valósítani, amikor is a keletkezett hidrogén-klorid kevés etil-acetéttal együtt kidesztillálható a rendszerből és így azt a reakcióelegyből el lehet távolítani. Alapjában véve azt lehetett volna feltételezni, hogy a keletkező hidrogén-kloridot a még nem reagált amino-izoxazol só formájában megköti és így az aminovegyület nem lesz képes a savkloriddal reagálni. így rossz kitermelésre lehetett számítani, vagy pedig arra, -hogy az amino-izoxazolt jelentős feleslegben kell alkalmazni. Az a tény, hogy a hidrogén-klorid megkötésére a reakcióelegyhez nem kell semmiféle bázist adni és a hidrogén-kloridot gyakorlatilag teljes mértékben ki lehet desztillálni és így sóktól mentes reakcióelegyet lehet kapni, lehetővé teszi az etil-acetát fennmaradt részének ledesztillálása után a benzoesav-szulfimid-nátriumsóval való további reakciót, ami a (2) képletű vegyületet eredményezi. Ily módon az (1) képletű köztitermék izolálását is el lehet kerülni; az említett kőztitermék a bőrt irritálja és károsítja. Teljes átalakulását úgy biztosítjuk, hogy a benzoesav-szulfimid-nátriumsót feleslegben alkalmazzuk. A (2) képletű vegyületben (1) képletű vegyület jelenlétét inár nem lehet kimutatni, és így a (2) képletű termék további feldolgozása során bőrkárosodás nem lép fel. Az A) egyedényes reakciósorozat végtermékét ezután vízzel kicsapjuk és azt 90- -95%-os kitermeléssel és 98-995£-os tisztaságban kinyerjük. A találmány szerinti eljárás értelmében az A) egyedényes reakciósorozattal kapott terméket ezután szárítjuk, majd a száraz vegyületet a B) egyedényes reakciósorozattal dimetil-formamid oldószerben 4-hidroxi-3-(5- -metil-3-izoxazolil-karbamoil)-2-metil-2H-l,2- -benzotiazin-l,l-dioxiddá alakítjuk át. B) Egyedényes reakciósorozat 3. Reakciólépés, 4. Reakciólépés és 5. Reakciólépés A 22 08 351 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismert eljárás szerint a benzoizotiazol-gyűrűt nátrium-metiláttal végzett reakcióval bővítik benzotiazin-gyűrűvé és így 60%-os kitermelést érnek el. Azt találtuk, hogy ezt a gyűrűtágulást eredményező reakciót csaknem kvantitatív kitermeléssel meg lehet valósítani, ha az eljárást egy erősebb bázis alkalmazásával folytatjuk le, ami alatt nátrium-metilátnál bázikusabb bázist értünk a jelen találmány szerint. Ilyenek különösen az elágazó szénláncú alkoholokból előállított alkálifém-alkoiiolátok, mint amilyen például a kálium-terc-butilát. Ezzel egyidejűleg azonban az oldalláncban levő izoxazol-gyűrű is átrendeződik 1,2,4-oxadiazol-gyürűvé [(3)], miként az a nátrium-metiláttal végzett reakció hatására is bekövetkezik. Ezt az utóbbi átrendeződést ennélfogva vissza kell fordítani, amennyiben 4-hidroxi-3-(5-metil-3-izoxazolil-karbamoil)-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxidot kívánunk előállítani. A 4 04 1 042 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert eljárás szerint ezt a visszaalakítást az utolsó reakciólépésben végzik, xilolos közegben trietil-aminnal történő melegítéssel, ezt megelőzően - vagyis az utolsó előtti lépésben - a vegyület benzotiazin-gyűrűjének nitrogénatomját metilezik. Meglepő módon azt találtuk, hogy az 1,2,4-oxadiazol-gyűrűnek ezen visszarendezését a találmány szerinti eljárás keretein belül közvetlenül is meg lehet valósítani. Úgy járunk el, hogy (3) képletű vegyületet tartalmazó reakcióoldathoz meghatározott mennyiségű savat adunk és igy a (4) képletű vegyülethez jutunk. Ez a sav akár szervetlen, akár szerves sav lehet, de előnyösen hidrogén-kloridot használunk, mégpedig vagy egy dipoláros apró to nos oldószerben, így előnyösen dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban oldva, vagy pedig az alkalmazott dipoláros aprotonos oldószerrel hígított tömény vizes sósav formájában. A savat olyan mennyiségben kell alkalmazni, hogy a reakcióoldatban még körülbelül két ekvivalensnyi bázis szabadon maradjon, azaz két ekvivalens bázis még ne legyen semlegesítve. így például négy ekvivalens terc-butilát használata esetén két ekvialens savat, mig három ekvivalens terc-butilát alkalmazása esetén csak egy ekvivalens savat adunk az oldathoz. A visszarendezési reakció [(3)—>(4)] gyorsan végbemegy, a reakcióhőmérsékletet -5 °C és +25 °C közötti értéken, előnyösen +5 °C-on kell tartani. A reakciót célszerűen valamilyen védőgáz-atmoszféra alatt valósítjuk meg, igy például nitrogén-, argon- vagy héliumatmoszférában dolgozunk. A (4) képletű vegyületet ezután ugyanabban a reakcióoldatban, egy ekvivalensnyi kálium-hidroxid hozzáadása után, dimetilszulfáttal N-metilezzük és igy az (5) képletű vegyülethez jutunk. A végterméket savanyítással és viz hozzáadásával csapjuk ki. Félüzemi méretben a teljes B) egyedényes reakciósorozat [(3) —> (4)—>(5)3 különösebb nehézség nélkül, fél nap alatt megvalósítható. 1. példa 4-Hidroxi-3-(5-metil-3-izoxazolil-karbamoil)-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid előállítása A) Egyedényes reakciósorozat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
