197325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív szubsztituált 1,4-dihidroxi-piridinek, és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

15

197325

16

150 mg lítium 100 ml izopropanolban felvett oldatához 10 g (-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklórfenil)-piridin-5-karbonBav-[(R)-l -etoxi-karbonil-etil-észtert adunk és a reakcióelegyet 2 órán keresztül autoklávban 110 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet eredeti térfogatának egyharmadára pái-oljuk be vizsugárvákuum segítségével, majd 150 ml jeges vizre öntjük. A szilárd terméket leszűrjük és etanol/viz (térfogatarány: 6:4) elegyböl átkristályositjuk.

Kitermelés: 5,5 g, olvadáspont: 202-204 °C, oCd20 = -96° (CH2CI2; c=2,0).

Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:

9. példa

(-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxa-diazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-pividin--5-karbonsav-metilészter

Oldószer: metanol, átészterező katalizátor: lítium-metanolát, reakcióhőmérséklet:

100 °C, kitermelés: 90%.

10. példa

(-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-osadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil )-piridin-5- -karbonsav-etilészter

Oldószer: etanol, átészterező katalizátor: litium-etanolát, reakcióhőmérséklet:

110 °C, kitermelés: 80%.

11. példa

(-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxa-diazol-2-il)-4-(2,3-diklói—fenil)-piridin-5-karbonsav-propilészter

Oldószer: propanol, átészterező katalizátor: magnézium-di(propanolát), reakcióhőmérséklet: 97 °C, kitermelés: 84%.

12. példa

(-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxa-diazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin--5-karbonsav-butilészter

Oldószer: butanol, átészterező katalizátor: litiumbutanolát, reakcióhömérséklet: 100 °C, kitermelés: 81%.

(-) 1,4-dih idro-2,6- dime til-3- (1,3,4-oxa-diazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin--5-karbonsav-izobutilészter

Oldószer: izobutanol, átészterező katalizátor: nátrium-izobutanolát, reakcióhőmérséklet: 110 °C, kitermelés: 68%.

14. példa

(-}1,4- dihidro-2,6- dime til-3- ( 1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-pirídin-5-karbonsav-(2-metoxi-etil)-észter

Oldószer: 2-metoxi-etanol, átészterező

katalizátor: lítium-2-metoxi-etanolát, reakcióhőmérséklet: 100 °C, kitermelés: 82%.

13. példa

15. példa

(-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2- il)-4-(2,3-diklóv-fenil)-piridin-5-karbonsav-(3-metoxi-propil)-észter

Oldószer: 3-metoxi-propanol; átészterező katalizátor: litium-3-metoxi-propanolát; reakcióhőmérséklet: 100 °C, kitermelés: 80%.

16. példa

(-)l,4-dihidvo-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiizol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-kar bonsav-(2-izopropoxi-etil)-észter

Oldószer: 2-izopropoxi-etanol; átészterező katalizátor: litium-2-izopropoxi-étanolát; reakcióhömérséklet: 100 °C, kitermelés: 76%. Olvadáspont: 151-154 °C, oCd20 =-50° (CH2CI2; c=2,0).

17. példa

(-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxa-diazol-2-il)-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin-5-karbonsav-(2-dietil-amino-etil)-észter

Oldószer: 2-dietil-amino-etil; átészterező katalizátor: nátrium-2-dietil-amino-etanolát; reakcióhőmérséklet: 90 °C; kitermelés: 69%. Olvadáspont: 142-144 °C, oCd20 = -30°

(CH2CI2; c=2,0).

IS. példa

(-)l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2,3-diklóv-fenil)-piridin-5-karbonsav-izoamilészter

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

9