197324. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás antibakteriális hatású kinolin-3-karbonsav származékok előállítására
6 197324 7 1. példa terc-Butll- 2-ciano-3-oxo-3-(2,3,4,5--tetrafluor-fenil)-propionát 400 ml tetrahidrofuránba beadagolunk 12,8 g 60%-ob ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót és a keveréket jégfürdó alkalmazásával, keverteté8 közben, lehűtjük. Az elegyhez csepegtetve, 20 perc alatt hozzáadunk 22,8 g ciánecetsav-terc-butilésztert, miközben a jégfürdóvel való hűtést folytatjuk, úgy, hogy a hómérséklet 10 °C alatt maradjon. Ekkor csepegtetve, 1 óra alatt 34 g . 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-kloridot adagolunk, mimellett a hőmérsékletet jégaceton fürdő alkalmazásával -5 °C és 0 °C között tartjuk. A hűtőfürdöt eltávolítjuk és a kevertetést további 30 percen át folytatjuk, miközben az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel. A keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk be. Kevertetés közben 1,5 liter vizet és 100 ml toluolt adunk a reakcióelegyhez. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget ismét 100 ml toluollal extraháljuk. A vizes réteg pH-ját 36X-os sósav alkalmazásával 1-re állítjuk be. a kristályokat összegyűjtjük és fölös mennyiségű vízzel mossuk, majd vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk. 47 g (93% [(2-ciano-3-oxo-3-)2,3,4,5-tetrafluor-fenil)]-propionsav-terc-butilésztert kapunk, o.p. 90-92 °C. 2. példa l-Ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonitril (A. eljárás) Egy lombikba, amely 5.12 g ortohangyasav-trietilésztert és 5,76 g ecetsavanhidridet tartalmaz, beadagolunk 3,68 g 2-ciano-3-oxo-3-(2,3,4,5-tetrafluor-fenil)-propionsav-terc-butilésztert. A kapott oldatot 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban vörös színű olajjá töményitjük be. A desztilláció utolsó fázisában a hómérséklet 13,33-19,98.102 Pa nyomáson 115 °C-t ér el. 3,0 g dimetil-szulfoxidot adunk a maradékhoz és a kapott oldatot 5-10 °C-ra hűtjük le. Ekkor, jégfürdővel való hűtés közben és a kevertetés folytatása mellett 0,61 g ciklopropil-amint adagolunk az elegyhez 3,0 g dimetil-szulfoxidban. A jégfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk. 16 óra elteltével 3,7 ml trietil-amint adagolunk és a kapott oldatot 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot 5-10 °c-ra hütjük le és a kristályokat összegyűjtjük, 3x5 ml vízzel mossuk és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. 2,10 g (69X) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo--kinolin-3-karabonitrilt kapunk, o.p. 213-2i5 °C. 1- Cik lopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihid ro-4-oxo-kinolin-3-karbonitril (B. eljárás) 3,68 g 2-ciano-3-oxo-3-(2,3,4,5-tetra-fluor-fenil)-propionsav-terc-butilésztert 10 ml toluolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,5 ml ecetsavat. Az oldatot 70 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban (6,665-13,33.102 Pa) olajjá töményitjük be. 5,12 g ortohangyasav-trietilésztert és a kapott oldatot 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldátot vákuumban (6,665-13,33.102 Pa) olajjá töményitjük be, majd ezt az olajat szobahőmérsékletre hűtjük és 4 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk. A kapott oldatot jégfürdőben lehűtjük, kevertetés közben hozzáadunk 0,61 g ciklopropil-amint 2 ml dimetil-szulfoxidban oldva, és folytatjuk a jégfürdőben való hűtés. 30 perc múlva a jégfürdőt eltávolítjuk és az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A következő nap 3,7 ml trietil-amint adagolunk és a kapott oldatot 1 óra 45 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot 5-10 °C-ra hűtjük és a kristályokat összegyűjtjük. A szilárd anyagot 1 ml dimetil-szulfoxiddal, majd 3x10 ml vízzel mossuk és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. 2,21 g (72X) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonitrilt kapunk, o.p. 216-218 °C. 3. példa 7- ( 3-terc-Butoxi-karbonil-amino-pirro-lidin-l-il-)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4--dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonitril 5,04 g l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonitrilt és 3,96 g 3- ( tere- butoxi-kar bonil-amino )-pirrolidint 48 ml acetonitrilben szuszpendálunk. A keveréket a visszafolyatás hőmnérsékletére melegítjük; ezen a ponton a szilárd anyagok teljesen feloldódnak. 15-20 percen át való visszafolyatás után csapadék képződik. A keverte tést egy éjjelen át folytatjuk, visszafolyató hűtő alatt való forralás közben (22 óra). Ekkor 6 ml trietil-amint adagolunk az elegyhez és a visszafolyató hűtő alatt való forralást további 7 órán át folytatjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük le. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd 15 ml acetonitrillel és 5 ml trietil-amin 5 ml acetonitrillel elkészített oldatával mossuk. A szilárd anyagot vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 7,65 g (93X) 7-[3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirrolidin-l-il]-l-ciklopropil-6,8- -d ifluor-1,4-dihid ro-4-oxo-kinolin-3-kar bonitrilt kapunk, o.p. 249-250 °C (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
