197323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolil-triazol származékok előállítására
13 197323 14 adjuvánst (Difco Lab. Mich. USA) fecskendeztünk. A hátsó lábak térfogatát az adjuváns adása előtt, majd ezt követően 21 napon keresztül higanyos pletizmométerrel mértük. A vegyületeket a kísérleti állatoknak két héten ét, naponta 25 mg/kg dózisban per os adagoltuk. A III. táblázatban megadott .lábtérfogat növekedés százalékos gátlása" a 21. napon mért értékeket jelentik. A reuraatoid artritis legjobb állatkísérletes modelljének tartott adjuváns artritis tesztben az általunk előállított és vizsgált vegyületek hatékonyabban gátolják az izületi elváltozások kifejlődését, mint a referens gyógyszerként alkalmazott naproxen és Phenylbutazon. Ugyanakkor jelen kísérleteinkből kitűnt, hogy az új vegyületek nemcsak a morfológiai eltéréseket, hanem a láb funkcionális állapotát, használhatóságát, sót az állatok általános fizokai állapotát is kedvezően befolyásolják. Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatását hot plate teszten vizsgáltuk. 18-22 g tömegű mindkét nemű, CFLP törzsű egereket előzetes tréning nélkül 56 °C-os meleg lemezre helyeztük. Ez a hőmérséklet az állatok számára individuálisan azonos látencia idő után kellemetlenné válik és elhárító, védekező reflexeket vált ki. A kontroll csoporton mért látencia időhöz képest megmértük a teszt vegyülettel kezelt csoporton is a védekező reakció megjelenésének időpontját (Woolfe és McDonald, 1944). Dózisonként legalább 10-10 állatot alkalmaztunk. A vegyületeket a kísérlet kezdete előtt 60 perccel orálisán adagoltuk, 1%-os metilcellulóz szuszpenzió formájában. A találmányunkban leirt vegyületek analgetikus hatását a IV. táblázatban foglaltuk össze, amely adatokból kitűnik, hogy az új vegyületek az alkalmazott referens gyógyszerekkel összevethetők, és esetenként kedvezőbb fájdalomcsillapító tulajdonsággal rendelkeznek. A gyulladásgátló sajátsággal rendelkező vegyületek ulcerogen hatását 180-210 g tömegű, him Wistar patkányokban vizsgáltuk. Az állatokat egyedileg elkülönítettük és 16 órán ét éheztettük. A tesztanyagokat 1%-os CMC-ben szuszpendáltuk és per os, 10 ml/kg volumenben adagoltuk. A kezelést követő 5. órában az állatokat leőltük és a nagygörbület mentén felnyitott gyomrot, 2,5%-os formalin oldatba helyeztük. Néhány perccel később értékeltük a pontszerű bevérzések (patechialis ^aemorrhagia) valamint fekélyek számát és mértékét, az alábbi skála szerint: 0 - nincs elváltozás 1 - néhány pontszerű bevérzés (<10) 2 - diffúz bevérzés, vagy egy kisméretű fekély 3 - két vagy több kisméretű fekély (<2 mm) 4 - egy vagy több nagy fekély (>2 mm) Az (I) általános képletű vegyületek 25 mg/kg és 100 mg/kg adagokban ulcerogen hatással nem rendelkeznek, legalábbis akut kísérletekben nem. Az előzőekben leírt tesztben a naproxen UDso értéke 20,8 mg/kg-nak, míg az indomethaein referencia készítményé 6,3 mg/kg-nak adódóit, orális adás esetén. Az új vegyületek toxicitási értékeit (I.Düo) akut kísérletben Litchfield-Wilcoxon módszeréi szerint határoztuk meg, mindkét nembeli, CFLP egerekben. E kísérletek eredményei azt mutatták, hogy a vegyületek LDso adagjai f>00 mg/kg - 2000 mg/kg között változnak, orális kezelés esetén. A szélescbbkörü screen vizsgálatok végzése során arra a felismerésre jutottunk, hogy az (T) általános képletű vegyületek nemcsak mint gyulladáscsökkentő illetve fájdalomcsillapító gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók fel előnyösen, hanem azok számottevő antifungális aktivitásuk révén növényvédőszerek hatóanyagaként is ért ékesek. Néhány új származék példáján mutatjuk be a találmányban leirt vegyületek fitopatogén törzsekkel szemben mutatott hatásait. Az üvegházi körülmények között végzett, in vit.ro szűrővizsgálatok alkalmával azt tapasztaltuk, hogy a vegyületek antifungális hatása erősen specifikus és tulajdonképpen az (I) általános képletű vegyületek a lisztharmatfélék ellen alkalmazhatók hatékonyan. Az V. táblázatban néhány fungicid aktivitású vegyület Erysiphe graminis f. sp, tritici törzzsel szembeni hatását foglaltuk össze. A kísérleteket az alább leírtak szerint végeztük. Üvegházi körülmények: 20 °C hőmérséklet, 80% relatív páratartalom, 6000 lux fényerősség. A gazdanővényként alkalmazott MV-9 őszi búzafajtát, 20 cm átmérőjű tenyészedényekben, homok-perlit 1:1 arányú tápközegben neveltük. A tenyészedényenkénti átlagos növényszám 180 és a kezelés időpontjában a növénymagasság 6-7 cm. A tesztanyagok vizes szuszpenzióiból 8 ml-t juttattunk a növényekre egy porlasztó készülék segítségével. A lisztharmalgomba fertözöttség mértékét az iriokulálástól számított 8. napon határoztuk meg. A vizsgálati anyagok hatékonyságát a gátlási százalékokból számítottuk. Kontrollként kereskedelmi forgalomban kapható Chinoin Fundazol 50 WP és Karathane LC 50 készítményeket használtunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
