197319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 2-metil-1-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-1 propanon előállítására
8 197319 9 87 ml etil-acetátot és 4,2 ml vizes ammóniát adunk. Az etil-acetátos fázist extrakció után elválasztjuk 35 ml 10%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezt követően 12,5 ml 4 n dioxénos-sósav-oldatot adunk az etil-acetátos oldathoz hűtés közben (25°-on, vagy ez alatt). A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 85 mletil-acetátot adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1-2 óra hosszat keverjük, majd a kristályokat leszűrjük és etil-acetáttal mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. 14,6 g l-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-hidrokloridot kapunk (optikai tisztaság: 92%, tartalom: 99%). (ii) Az (i) pont szerint kapott nyers 1- -2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-hidrokloridot a 3. példa (ii) és (iii) szerint kezeljük és igen tiszta 1-2- -raetil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-1-propanon-hidrokloridot kapunk, (tisztasága 99,5%, optikai tisztasága 99,5% fal)20 = =44,8° (c = 1,0, metanol). 6. példa l-2-Metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-hidroklorid (i) 46 ml forró acetonban feloldunk 1,42 g (5,0 mmól) dl-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanont és 0,67 g (5 mmól) D-almasavat [oC]20 = +6,98°, (c = 1,0, metanol). A sóképzés után az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a nyers kristályokat leszűrjük, majd acetonból átkristályosítjuk. 0,263 g l-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-D-almasavsót kapunk, optikai tisztasága 96,6%, [oC]20 = -27° - 28° (c = 1,0, metanol). D (ii) Az (i) pont szerint előállított 1-2- -metil-l-(4-trifiuor-metil-fenil)-3-pirrolidlno-l-propanon-D-almasav-sót a 3. példa (ii) és (iii) pontja szerint kezeljük és igy igen nagytisztaságú 1-2-metil-l- (4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon-hidrokloridot kapunk, amely 99,5%-os tisztaságú és optikai tisztasága 99,5%. [cC]p = -44,8° (c = 1,0, metanol), op.; 158- -159°C. Referencia példa l-(4-Trifluor-raetil-fenil)-2-metil-3-pir-rolidino-l-propán-hidroklorid 2,50 g l-(4-trifluor-metil-fenil)-l-propán, 1,11 g paraformaldehid, 1,60 g pirrolidin-hidroklorid és 20 ml izopropanol elegyéhez 0,1 ml koncentrált sósavat adunk és a kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt melegítjük 16 óra hosszat. A reakció befejezése után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott maradékhoz vizét adunk és etil-acetáttal mossuk. A vizes réteget vizes ammóniával ineglúgositjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,58 g (44,8%) l-(4-trifluor-metil-fenil)-2-metil-3- -pirrolidino-l-propanont kapunk olaj formájában. tiszta cm_1:1690 IR tí max NMR é (CDCb, TMS): 1,25 (d, 3H, J = 7,0 Hz, -COCH(C/ft)CHz-), 1,4-2,1 (m, 4H, (1 képlet) 2,3-3,2 (m, 6H, -CHzNC^ -), ^"CH2 CHa 3,65 (1H, m; C0-CH-), 7,70 (2H, d, J=8,0 Hz, aromás H), 8,05 (2H, d, J=8,0 Hz, aromás H). tömeg m/z (relativ intenzitás): 285 (2,21, M4), 214 (100) 173 (100), 145 (100), 95 (29,7), 84 (100). Az olajat etil-éterben feloldjuk és az oldathoz sósavgázt vezetünk, igy kapjuk a megfelelő hidrokloridsót. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás optikailag aktiv 2-metil-l-(4- -trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanon és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy dl-2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanont optikailag aktiv acetil-fenil-glicinnel vagy optikailag aktiv almasavval reagáltatunk és a kapott kétféle diasztereomer sót optikailag rezováljuk, a kivált kristályos diasztereomer sót elbontjuk, az optikailag aktív 2-metil-l-(4-trifluor-metil-fenil)-3-pirrolidino-l-propanont izoláljuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.10.09.). 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-2- -metil-1-(4-trifluor-metil-fenil )-3-pirrolidino-1-propanon előállítására, azzal jellemezve, hogy rezolváló szerként optikailag aktív L-acetil-fenil-glicint vagy optikailag aktív D-almasavat használunk. (Elsőbbsége: 1986.10.09.). 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az optikai rezolválásnál oldószerként ketont, alkoholt vagy alkil-alifás-karboxilátot használunk. (Elsőbbsége: 1986.10.09.). 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rezolváláshoz oldószerként etil-acetátot használunk. (Elsőbbsége: 1986.10.09.). 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rezolválás során a diasz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
