197317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin származékokok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 197317 32 5,1 g 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-on, 1,1 g N-p-(prop-2-inil)-amino-o-(trifluor-metil)-benzoil-L-glutaminsavdietil-észter, 0,12 g magnézium-oxid és 30 ml N, N-dimetil-acetamid elegyét 19 órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml jégre öntjük, és háromszor 200 ml etil-acetéttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesitjük, kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot, szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 50:1 térfogatarányú metilén-klorid : metanol elegyet használunk. 0,9C> g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-melil-4-oxo-kinazolin-0- -il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-o-(trifluor-metil)-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észlert kapunk; op.: 191 °C. 0,49 g, a fentiek szerint kapott termék, 15 ml etanol, 15 ml víz és 2,5 ml 1 N vizes nétrium-hidroxid oldat elegyét 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet 1 N vizes sósavoldattal pH = 4 értékre savanyítjuk. Az elegyet centrifugáljuk, és a szilárd maradékot vízzel háromszor mossuk. A terméket szárítjuk. O, 38 g N-p-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-kinazolin-6-il-metil)-N-(prop-2-inil)-amino]-o-(trifluor-metil)-benzoil-L-glutaminsav-heniihidrátot kapunk; op.: 197 °C. A kiindulási anyagként felhasznált glutaminsav-dietil-észter-származékot a következőképpen állítjuk elő: 5,6 g 4-nitro-2-(trifluor-metil)-benzonitril (J. Am. Chem. Soc.. 76, 1051 /1954/), 20 ml jégecet és 30 ml tömény kénsav elegyét 45 percig 130 °C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, 100 ml jégre öntjük, és háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 0,05 N vizes sósavoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. 5,16 g 4-nitro-2-(trifluor-metil)-benzamidot kapunk; op.: 192 °C. 1,82 g, a fentiek szerint kapott termék, 50 ml víz, 2 g nátrium-hidroxid és 10 ml 30%-os hidrogén-peroxid oldat elegyét 4 órán át 70 °C-on keverjük. Ezalatt az elegyhez egy alkalommal további 2 g nátrium-hidroxidot, és két alkalommal további 10-10 ml 30%os hidrogén-peroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet 3 napig 70 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 0,05 N vizes sósavoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Halványbarna, szilárd termékként 1,76 g 4-nit-16. példa ro-2-(trifluor-metil)-benzoésavat kapunk; op.: 128-129 °C (irodalmi olvadáspont: 137-140 °C (J. Am. Chem. Soc. 76, 1051 /1954/). 0,79 g, a fentiek szerint kapott termék, 50 ml toluol és 2 ml tionil-klorid elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. A maradékot 50 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot keverés közben 0,68 g L-glutaminsav-dietil-észter-hidroklorid, 0,75 g trietilamin és 100 ml metilén-klorid 4 °C-ra hűtött elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd négyszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 9:1 térfogatarányú metilén-klorid : etil-acetát elegyet használunk. 1,23 g N-p-nitro-o-trifluor-metil-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk; op.: 105 °C (etanolos oldatból átkristályosítva). 12,5 g, a fentiek szerint kapott termék, 1 liter etanol és 1 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor elegyét a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogén atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, ami állás közben kristályosodik. 11,6 g N-(p-amino-o-/trifluor-metil/-benzoil)-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk; op.: 95 °C. 10,2 g, a fentiek szerint kapott termék, 8,5 g propargil-bromid (80%-os toluolos oldat), 7,2 g kálium-karbonét és 150 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 100 percig 100 °C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, 100 ml jégre öntjük, és háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 2:1 térfogatarányú petroléter (fp.: 60-80 °C) : - etil-acetát elegyet használunk. 7,3 g N-p-(prop-2-inil)-amino-o-(trifluor-metil)-benzoil-L-glutaminsav-dietil-észtert kapunk; op.: 91 °C. 17. példa A 3. p>éldában leirt eljárással állítjuk elő 6-(bróm-metil)-3,4-dihidro-2-metil-kinazolin-4-onból (a 3. példában közöltek szerint kapott vegyület), a megfelelő L-glutaminsav-dietil-észtci—származékból és a megfelelő szerves vagy szervetlen bázisból kiindulva az V. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű vegyületeket. A termékeket NMR spektrum, tömegspektrum és elemi analízis alapján azonosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
