197314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4(5)-szubsztituált imidazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 197314 4 A találmány tárgya eljárás 4(5)-szubsztituált imidazol-származékok és nem-toxikus sói, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészitmények előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű 4(5)-szubsztituált imidazol-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói előállítására, a képletben Rí jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 2- -4 szénatomos alkenilcsoport vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilidéncsoport. Ezek a vegyületek szelektív oC2-receptor antagonista hatással rendelkeznek. Az új hatóanyagok közé tartoznak az (I) általános képletű vegyületek nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói is. Az (I) általános képletű vegyületek mind szerves, mind szervetlen savakkal addíciós sókat képeznek. Gyógyászati célokra előnyösen alkalmazható sók a kloridok, bromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, szulfonátok, formátok, tartarátok, maleátok, citrátok, benzoátok, szalicilátok, aszkorbeátok és hasonlók. Az adrenerg receptorok olyan fiziológiailag aktiv helyek, amelyek specifikusan megkötik a nor-adrenalint és adrenalint, és a sejtmembrán felületén helyezkednek el. A szimpatikus idegrendszer adrenoreceptorai két fő csoportba oszthatók, az oC- és ß-receptorok, amelyek további két alcsoportra sorolhatók, ezek az cCi és 0C2, valamint ßi és ß2 receptorok. A ßi, ß2 és 0C1 receptorok főleg poszt-szinaptikusan helyezkednek el a sejtek, így a sima izomsejtek felületén és így fejtik ki hatásukat, például a sima izmok kontrakcióját vagy relaxációját. Az oCz receptorok főként pre-szinaptikusan helyezkednek el a nor-adrenerg idegek végén. Ha fiziológiai körülmények között 0C2 receptorokat nor-adrenalinnal stimulálunk, akkor a nor-adrenalin felszabadulása blokkolódik, vagyis negatív ^isszacsatolás történik. A nor-adrenalin mellett ez a negatív visszacsatolás kiváltható bizonyos szintetikus <£2 agonistákkal is, így detomidinnel (A vegyület), valamint ennek közeli származékaival. A detomidin elsődleges farmakodinamikai hatása, vagyis a nyugtató hatás szintén az cC2 receptor stimuláló hatás eredménye [Virtanen és munkatársai: Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 308 (1983)]. A feltételezések szerint a szelektív 0C2 antagonisták felhasználhatók olyan betegségek kezelésére, amelyek kapcsolatban vannak a központi és/vagy perifériás idegrendszer poszt-8ZÍnaptikuB adrenoreceptorjainak nor-adrenalin rendellenességeivel. Ilyen betegségek például az endogén depresszió és az asztma. A glükóz és lipid metabolizmust az 0C2 receptorokkal összefüggő inhibitor mechanizmus szabályozza. így az <£2 antagonisták felhasználhatók olyan metabolikus betegségek kezelésére, mint a diabétesz és a hizékonyság. A preszinaptikus (£2 receptorok részt vesznek a trombocita aggregációban is. Kimutat, ták, hogy az 0C2 agonisták elősegítik és az antagonisták gátolják az emberi trombocita aggregációját [Grant és Schütter: Nature, 277, 659 (1979)]. így az 0C2 antagonisták klinikaiig felhasználhatók a fokozott aggregációval járó patogén állapotok kezelésére, ilyen például a migrén. Az ergotamin egy klasszikus migrén elleni szer, akut hatása a 0C1 agonista eredménye. így azok a vegyületek, amelyek az <£2 i-eceptorokat an tagonizálják és a poszt-szinaptikus 0C1 receptorokat agonizálják, előnyösen felhasználhatók a migrén akut és preventív kezelésére. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sói az alábbi eljárásokkal állíthatók elő. 4 eljárás Az eljárás során (II) általános képletű 2-(imidazol-4(5)-il)-2-alkil-l-indanont (183 492. számú európai szabadalmi leírás), a képletben Rj jelentése alkilcsoport, alkil-magnézium-halogeniddel (III) általános képletű 4(5)— -(l,2-dialkil-2,3-dihidro-l-hidroxi-lH-inden—2—il) -imidazollá alakítunk, a képletben R2 jelentése alkilcsoport. Az eljárás során oldószerként alkalmazható éter, igy dietil-éter, dibutil-éter vagy tetrahidrofurán. A reakciót könnyen megvalósító ltjuk szobahőmérsékleten. A (III) általános képletű vegyületet például kálium-hidrogén-szulfát jelenlétében végzett melegítéssel vagy savas vízben (IV) általános képletű 4(5)-(2-alkil~l-alkenil-2,3- -dihid.ro-lH-indén-2-il)-imidazollá dehidratálurik, a képletben R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport. A (IV) általános képletű vegyület kettős kötésének katalitikus hidrogénezésèvel R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. ft. eljárás Az eljárás során (IX’) általános képletű kiindulási anyagot 20-50 °C közötti hőmérsékleten éterben, igy tetrahidrofuránban alkil-magnézium-halogeniddel (XIII) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyet például kálium-hidrogén-szulfát jelenlétében végzett melegítéssel dehidratálunk. A kapott (XIV) általános képletű vegyület, a képletben 5 ÍO 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
