197312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 197312 14 lint foszfor(V)-oxiddal éterben történő melegítés útján az (I) általános képletnek megfelelő 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l ,2,3,4-Letrahidroizokinolinná alakíthatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (Xlb) általános képletnek megfelelő szabad savat közvetlenül alakítjuk át a megfelelő (la) általános képletű vegyületté oly módon, hogy a sav ammónium-sóját a fenti dehidratálószerek egyikével melegítjük (J. March: .Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, New York, 3. kiadás, 932- 933. oldalak). Kívánt esetben a (Xlb) általános képletnek megfelelő köztitermék optikai izomerjeit például egy optikailag aktív bázissal történő frakcionálás útján az (It>) általános képletű vegyületté való átalakítást megelőzően rezolváljuk. Ilyen optikailag aktív bázisok az optikailag aktív aminok, mint például a cinkonidin, kinidin, strichnin, brucin, morfin, d-d-fenetil-ainin, 1-arginin, cinkonicin, 2-amino-l-propanol, d-amfetamin, glükóz-amin, konesszin, anabazin, N-alkil-D-glúkamin stb. A (Xla) általános képletű vegyület észtercsoportjának közvetlenül cianocsoporttá történő átalakítását úgy is elvégezhetjük, hogy 2 mólekvivalens mennyiségű dimetil-aluminium-amiddal végezzük a reakciót (S. Weinreb és munkatársai, Tetrahedron Letters, 4907 /1979/). A reakciót egy alkalmas, előnyösen magas forráspontú aprotikus szénhidrogén-oldószerben, például xilolban végezzük. Az alkalmasan megválasztott oldószerben oldott (Xla) általános képletű észterhez 2 ekvimoláris mennyiségű dimetil-alumínium-amid diklór-metánnal készített oldatát adjuk és az elegyet 80-170 °C-on, előnyösen a xilol visszafolyási hőmérsékletén 30 perc és 20 óra közötti időtartamig melegítjük. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük. így például, ha a (XTa) általános képletnek megfelelő 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4~izopropil-4-(metoXÍ-karbonil)-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint xilolban oldott dimetil-alunpnium-amiddal 15 óra hoszszat a xilol visszafolyási hőmérsékletén melegítjük, az (I) általános képletű 3—[4—(3,4—di— metoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapjuk. Az (I) általános képletű szabad bázisok kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatók oly módon, hogy a bázist megfelelő oldószerben, így például valamely alkoholban oldjuk és egy alkalmas savval reagáltatjuk. Ha például az (I) általános képletnek megfelelő 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4- -izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-met.il-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint izopropanolban oldjuk és sósavgázt buborékoltatunk át az oldaton, majd éterrel telitjük, akkor termékként a 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4- -ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid csapódik ki. A fentieket összegezve, az (Ib) általános képletű vegyületek az (A) reakcióvázlat szerint. oly módon állíthatók elő, hogy az Y helyén cianocsoportot tartalmazó (XI) általános képletű vegyületeket valamely formaldehid-forrással és hangyasavval 70-110 °C-on 1- 24 óra hosszat melegítjük. Az (la) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XIc) általános képletű, kívánt esetben optikailag rezolvált amidot vagy egy kívánt esethen optikailag rezolvált (Xlb) általános képletű sav ammónium-sóját alkalmas dehidratálószerrel, például foszfor(V)-oxiddal, foszforil(V)-kloriddal, foszfor (V)-kloriddal, hexametil-foszforsav-triamiddal, trimetil-szilil-polífoszfáttal, tionil-kloriddal, szén-tetraklorid és trifenil-foszfin elegyével, trifluor-ecetsavanhidrid és piridin elegyével vagy hasonlókkal dehidratáljuk. Az (Ib) általános képletű vegyületek előállítása történhet a (Xla) általános képletű észterek dimetil-alumínium-amiddal történő reagéltatása útján is. Az egyes optikai izomerek előállítási módját a (D) reakcióvázlat szemlélteti. A (XII) általános képletű L-3,4-dimetoxi-fenil-alaninol vagy más megfelelő fenil-amino-propanolszármazékok előállítását az A.W. Schrecker és J.I. Hartwell, J. Am. Chem. Soc., 79, 3827 (1957) közleményben ismertetik. Az aminocsoportot ezután di-terc-butil-dikarbonáttal történő reakció útján védöcsoporttal látjuk el, ily módon a (XIII) általános képletű karbamát-származékokhoz jutunk (1. lépés). Ha például a (XII) általános képletű L-3,4-dimetoxi-fenil-alaninolt tetrahidrofuránban a viszszafolyás hőmérsékletén 1 óra hosszat di-(terc-butil)-dikarbonáttal forraljuk, akkor a (X4I) általános képletű 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propán-l-o! keletkezik. A hídroxilcsoportot ezután alkalmas védőcsoporttal látjuk el, igy például toziláttá alakítjuk (2. lépés). Ha például a (XIII) általános képletű 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-2- -(terc-butoxi-karbonil-amino)-propán-l-olt szobahőmérsékleten 2 napig p-toluolszulfonil-kloriddal és piridinben oldott katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridinnel keverjük, akkor a (XIV) általános képletű 3— (3,4— -dimetoxi-fenil)-L-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-toziloxi-propán keletkezik. A (XIV) általános képletű tozilátot ezután inert oldószerben vinil-magnézium-bromiddal és réz(I)-jodiddal kezelve a megfelelő (XV) általános képletű pent-l-én származékok keletkeznek (3. lépés), igy például, ha a (XIV) általános képletnek megfelelő 3— (3,4—dime toxi- fenil )-L-2-( Lerc-butoxi-karbonil-aminc)-l-koziloxi-propánt tetrahidrofuránban -70 °C-on vinil-magnézium-bromiddal és réz(I)-jodiddal fél óra hosszat reagáltatjuk, majd az elegyet hagyjuk 0 °C-ra felmelegedni, ez esetben a (XV) általános képletnek megfelelő 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-L-4-(terc-bu- Loxi-karbonil-amino)-pent-l-én keletkezik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
