197312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroizokinolin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
41 197312 42-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-(N-pent-2-il)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3R,4'S)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-(N-pent-2-il)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, (3S,4,R)-3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-(N-pent-2-il)-l,2,3,4-tetrahidroizokino)in, (3S,4’S)-3-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-5,8-dipentoxi-fenil-(N-pent-2-il)-l,2,3,4-telrahidroizokinolin. 4. példa (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítása A) 15 g (0,032 mól), az (I) általános képletnek megfelelő 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin szabad bázist. 70 °C-on 70 ml izopropanolban lassan oldunk és sósav 5,6 ml izopropanollal készített 6 mólos oldatát adjuk hozzá. Ezt kővetően szobahőmérsékletre hűtjük és 40 ml étert adunk hozzá, amig az oldat zavarossá nem válik (telítődik), majd az elegyel éjszakán át keverjük. A keletkezett szilárd anyagot őszszegyűjtjük, 50 ml éter és izopropanol 1:1 arányú elegyével gondosan mossuk, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Fehér por alakjában 13,7 g (I) általános képletű 3-[4-(3,4- -dimetoxi-fenil)-4-izopropil-4-ciano-butil]-6,7- -dinietoxi-N-metil-l,2,3,4-letrahidroizokino)in-hidrokloridot kapunk. B) A jelen példa A) szakaszában leírt, módon járunk el, azonban az 1. példa B) szakasza szerint előállított vegyüleleket, használjuk, ily módon a megfelelő vegyülelek hidrogén-kloridsóit állítjuk elő. C) A jelen példa A) illetőleg B) szakaszában leírt módon járunk el, azonban a sóképzéshez hidrogén-klorid helyett az alábbi savakat használjuk: hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszólósav, malonsav, borostyánkósav, almasav, maleinsav, fumársav, borkösav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav. 5. példa Az alábbiakban valamely (I) általános képletű hatóanyagot, például 3-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-ciano-4-izopropil-butil]-6,7-dimetoxi-N-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását mutatjuk be. Intravénásán befecskendezhető gyógyszerkészítmény Hatóanyag 0,01 g propilénglikol 20,0 g polietilén-glikol 400 20,0 g Tween 80 1,0 g 0,9%-os nátrium- klorid-oldat 100,0 ml-ig A hatóanyagot propilénglikol, polietilénglikol 400 és Tween 80 elegyében oldjuk, majd annyi 0,9%-os nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, hogy az oldat térfogata 100 ml legyen. Az oldatot 0,2 mikron pórusméretű membránszürőn szűrjük és steril körülmények között ampullákba töltjük. Tabletta Hatóanyag 25,0 sr magnézium-sztearát 0,2 sr elózselatinozot.t keményítő 74,8 sr A fenti komponenseket szárazon összekeverjük és 100 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákba töltjük. 6. példa Spontán hipertenziv patkány teszt Előzetesen szoktatott 24 felnőtt, spontán hipertenziv patkányt 4-4 állatból álló hat, nagyjából azonos közepes szisztolés vérnyomású csoportra osztottuk. A hat csoportot ezután egyidejűleg 2 napos hatástani vizsgálatnak vetettük alá. A vizsgálandó anyagokat randomizálással jelöltük ki az egyes csoportok számára. 5 csoport potenciálisan antihipertenziv anyagokat kapott és 1 kontroli-csoportnak csak vivőanyagot (Tween 80 - poliszorbát 80) adtunk be. A beadagolás első napja előtt mintegy 17 órával a patkányok ketreceiből eltávolítottuk a táplálékot. Az első nap reggelén az egyik 4 patkányból álló csoportot gyomorszonda segítségével 25 mg/kg (I) általános képletű vegyület vizes oldatával vagy diszperziójával kezeltük, amelyet homogenizátorral, 2-3 csepp Tween 80 felhasználásával készítettünk, olyan koncentrációban, hogy az állat 10 g testtömegre számítva 0,1 ml oldatot (ill. szuszpenziót) kapjon. 4,5 órával a beadagolás után a táplálékot visszatettük a ketrecekbe és a patkányokat 2 és fél óra hosszat enni hagytuk, majd a táplálékot ismét elvettük. A második nap reggelén a patkányokat ismét a fent leirt módon orálisan kezeltük. Közvetlenül a kezelés után a patkányokat mozgástgátló ketrecekbe tettük és 4 órai időre 30 ± 1,0 °C-os fűtött kamrákba helyeztük. A normál etetést a második vizsgálati nap végén visszaállítottuk. A szisztolés vérnyomást (azaz az első pulzus megjelenésekor mért nyomást) fotoelektromos jelátalakítóval regisztráltuk. Egy horizontális csoportba tartozó 3 patkány farkcsonti artériáját egyidejűleg 39,9 kP-ra automatikusan felfújt farok-mandzsettával elzártuk, majd a madzsetta nyomását ismét le-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
