197309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etiléndiamin-monoamid származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 197309 22 órán át 70 °C-on keverjük. Az oldathoz 6,75 g (0,042 mól) N-(tercier-butoxikarbonil)-etilén-diamin 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet további két órán át 70 °C-on keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük és forgóbepárlón vákuumban térfogatának kb. egynegyedére bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, kloroformmal háromszor extraháljuk, az egyesített kloroformos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és tejesen bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. A kapott tercier- butil-[ 2- ( 3-amino-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbarnát 103-105 °C-on olvad. 2,8 g (0,010 mól) tercier-butil-[2-(3-amino-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamát és 50 ml trifuor-ecetsav oldatát egy órán át 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón szárazra pároljuk, a maradékot metanolban oldjuk és 6 n metanolos sósavval elegyítjük. Metanol és dietil-éterböl történő átkristályositás után 2,2 g 222-225 °C-on olvadó N-(2-amino-etil)-3-amino-pii-idin-2-karboxamid-dihidrokloridot kapunk. 12. példa 4,9 g (0,014 mól) N-(2-amino-etil)-3-benziloxi-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridot 70 ml 1:1 arányú etanol-víz elegyben 0,5 g aktívszénre felvitt palládium-katalizátor (palládium-tartalom 10%) jelenlétében egy órán át 20 °C-on normálnyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet forgóbepárlón vákuumban térfogatának felére bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk. A kiváló kristályos N-(2-amino-etil)-3-hidroxi-2-piridin-karboxamid-dihidroklorid 256--258 °C-on olvad. Kitermelés: 2,75 g. A fenti eljárással analóg módon 0,6 g (0,0016 mól) N-(2-amino-etil)-3-benziloxi-6- -metil-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridból (op.: 174-175 °C, 5. példa 0,4 g N-(2-amino-etil)-3-hidroxi-6-metil-piridin-2-karboxamid-dihidrokloridot állítunk elő, op.: 237-243 °C. 13. példa 1,95 g (0,0048 mól) tercier-butil-[2-{3- -benziloxi-5-klór-piridin-2-karboxamido)-etil]-karbamát (op.: 130-133 °C) és 30 ml trifluor-ecetsav oldatát 7 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón szárazra pároljuk és a maradékot metanolban oldva 6 n metanolos sósavval elegyítjük. A kapott N-(2-amino-etil)-3-hidroxi-5-klór-piridin-2-karboxamid-hidroklorid metanolos átkristályositás után 220-223 °C-on olvad. Kitermelés: 0,5 g. 25,0 g (0,2 mól) pirazil-karbonsav, 300 ml metilén-klorid és 20,1 ml (0,21 mól) klór-hangyasav-etil-észter oldatához 0 °C-on félóra alatt 31 ml (0,22 mól) trietil-amint csepegtetünk. A kapott oldatot félóra elteltével 0 °C-on 68 ml (l mól) etilén-diamin és 200 ml metilén-klorid oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át külső hűtés nélkül keverjük, majd a kiváló anyagot leszűrjük és a szűrletet forgóbepárlón vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból kétszer átkristályositjuk. A kapott N-(2-amino-etil )-pirazin-2-karboxamid-hidroklorid 205-207 °C-on olvad. Kitermelés: 2,1 g. 14. példa 15. példa 2,1 g (0,013 mól) 5-klór-pirazin-2-karbonsavat és 2,3 g (0,014 mól) l,l’-karbonil-diimidazolt 10 ml tetrahidrofuránban 45 percen át 70 °C-on keverünk. Az oldathoz 2,2 g (0,014 mól) N-(tercier-butoxikarbonil)-etilén-diamin és 5 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük és további egy órán át 70 °C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és forgóbepárlón vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,1 n hig sósavban oldjuk és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, teljesen bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Ily módon tercier-butil-[2-(5-klór-pirazin-2-karboxamido)-etil]-karbamátot kapunk. 1,6 g (0,0053 mól) tercier-butil-[2-(5- -klór-pirazin-2-karboxamido)-etil]-kar barnát és 6 ml trifluor-ecetsav oldatát 20 percen át 20 °C-on keverjük. A reakcióelegyet forgóbepárlón vákuumban szárazra pároljuk,. a maradékot metanolban oldjuk és 6 n metanolos sósavval elegyítjük. Metanol és dietil-éter elegyéból történő átkristályositás után 0,5 g 225 °C-on olvadó N-(2-amino-etil)-5-klór-pirazin-2-karboxamid-hidrokloridot kapunk. 16. példa 21.0 g (0,11 mól) 5-bróm-2-furán-karbonsavat 650 ml toluolban és 40 ml (0,55 mól) tionil-kloridban szuszpendálunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradék 5-bróm-2-furán-karbonsav-kloridból áll. 11.0 g (0,108 mól) monoacetil-etilén-diamin 250 ml metilén-kloriddal és 18 ml (0,129 mól) trietil-aminnal képzett, 0 °C-ra 5 1Ö 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
