197307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-di(hidroxi-metil)-piridin-bisz(N-metil-karbamát) előállítására
3 197307 4 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 2,6-di(hidroxi-metil)-piridin-bisz(N-metilkarbamát) előállítására. A 2,6-di(hidroxi-metil)-piridin-bisz(N-metilkarbamát) - piridinolkarbamát, ismert, a gyógyászatban arteriosclerosis elleni szerként és gyulladásgátlóként használt gyógyszer. A 2,6-di(hidroxi-metil)-piridin-bisz(N-metilkarbamát) előállítására több eljárás ismeretes, amelyeknek közös jellemzője, hogy minden esetben 2,6-bisz(hidroximetil)-piridinbázist használnak kiindulási anyagként, amelyet egy- vagy kétlépéses reakcióban alakítanak -át piridinolkarbamáttá. Az egylépéses reakciók közül legegyszerűbb, ha a kiindulási 2,6-bisz(hidroxi-metil)-piridint metil-izocianáttal reagáltatják, ekkor ugyanis egyszerű addiciós reakcióban keletkezik a piridinolkarbamát. Ilyen eljárást ismertet a 263 807 számú osztrák szabadalmi leírás, és az 1 396 624 számú francia szabadalmi leírás, ahol oldószerként egyebek között piridint, katalizátorként valamilyen tercier-amint. használnak. A reakcióban melléktermékek is keletkeznek, az úgynevezett monokarbamát és trikarbamát, amelyektől kristályosítással kell a végtermék piridinolkarbamátot megtisztítani. Ez az eljárás látszik az iparilag megvalósítható egyik legjobb eljárásnak, de a metil-izocianát alkalmazása komoly egészségügyi és környezetvédelmi problémákat jelent, amelyeket még súlyosbítanak a metilizocianáttal kapcsolatos 1984,, évi bophali katasztrófa miatt életbe lépett szállítási tilalmak és felhasználási korlátozások. Egy másik egylépéses eljárásban, a 258 954 számú osztrák szabadalmi leírásban foglaltak szerint a 2,6-bisz(hidroxi-metil)-piridint in statu nascendi keletkező N-metil-karbamin-savkloriddal reagáltatják. Ez a reakció hasonló eredményekre vezet, mint az előbb leírt metil-izocianátos eljárás, itt azonban az N-metil-karbaminsavklorid bomlékonysága okoz gondot, amely oldatban is csak viszonylag rövid ideig tárolható. Ezen,kívül a reakció közben keletkezett sósav megkötéséről is gondoskodni kell. A kétlépéses eljárásoknál úgy járnak el, hogy először elkészítik a 2,6-bisz(hidroxi-metil)-piridin valamely reakcióképes diészterét, amelyet aztán izolálva, vagy izolálás nélkül metil-aminnal reagáltatnak és így nyerik a piridinolkarbamátot. Ilyen reakcióképes észterként említi az irodalom (258 955 számú osztrák szabadalmi leírás) a klórhangyasav aromás alkoholokkal képzett észtereit. Gyakorlatilag azonban erre a célra csak a klórhangyasav-fenilészter alkalmas. A 2,6-bisz(hidroxi-metil)-piridin reakciója a klórhangyasav-észterekkel gyakorlatilag kvantitative lejátszódik, de a keletkező diészter metilaminnal való reakciójakor - az előbb említett klórhangyasav-fenilésztert kivéve - a 2,6- -bisz(hidroxi-metil)-piridin-klórhangyasav-diészter optimális esetben is 50%-ban elbomlik 2,6-bisz(hidroxi-metil)-piridin keletkezése közben, igy a piridinolkarbamát termelés igen gyenge. Elfogadható termelést csak a klórhangyasav-fenilészter felhasználásával kaphatunk: ezt az eljárást ismerteti 1. példájában a 258 955 számú osztrák szabadalmi leírás, ahol körülbelül 75%-os termeléssel állítják elő a piridinolkarbamátot. Azonban ez a módszer sem alkalmas ipari megvalósításra, mert a második lépésnél, a metil-aminos reakcióban keletkező fenol olyan környezetvédelmi problémákat okoz, amelyek egyelőre a megnyugtató megoldás hiányában az eljárás megvalósítását nem teszik lehetővé. Léteznek egyéb módszerek is a piridinolkarbamát előállítására, mint amilyenek a 47-37950, 47-37951, 47-37952, 47-22231 számú vizsgálat után nyilvánosságra hozott japán szabadalmi leírások és a 2 083 766 számú francia szabadalmi leírás, de ezek a felhasznált fázistermékek miatt csak laboratóriumi eljárásoknak tekinthetők, ipari megvalósításra nem alkalmasak. Célunk volt Lehát iparilag jól alkalmazható eljárás kidolgozása piridinolkarbamát előállítására amely eljárással a fent részletezett problémákat, elsősorban az egészségügyi és környezetvédelmi szempontból feltétlenül elkerülendő metil-izocianát alkalmazását kiküszöbölhetjük. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a (II) képletű 2,6-di(hidroxi-metil)-piridin-bisz(DÍ-klórmetil-karbonát)-ot metil-aminnal reagáltatva gyakorlatilag kvantitatív termeléssel jutunk a kívánt (I) képletű piridinolkarbamáthoz. Felismerésünk meglepő, mert az eddig ismert - egy- vagy kétlépéses piridinolkarbamát előállítási eljárásoknál mindig keletkeztek melléktermékek, főként a mono- és trikarbamátok. Találmányunk tárgya tehát új eljárás az (I) képletű piridinolkarbamát előállítására oly módon, hogy a (II) képletű új 2,6-di(hidroxi-metil)-piridin-bisz(cC-klórmetil-karbonát)-ot valamilyen megfelelő alifás alkohol oldószerben, így például metanolban, etanolban, propanolban, előnyösen metanolban, körülbelül -30 °C és +10 °C közötti, előnyösen körülbelül -5 °C hőmérsékleten, metil-aminnal reagál tatjuk. A (II) képletű új 2,6-di(hidroxi-metil)-piridin-bisz(oC-klórmetil-karbonát) előállítását párhuzamosan benyújtott szabadalmi bejelentésünkben írjuk le. E szerint 2,6-bisz(hidroxi-metil)-piridint valamilyen vízzel nem elegyedő szerves poláros-aprotikus oldószerben, bázikus anyag jelenlétében, körülbelül -30 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten klórhangyasav-klórmetilészterrel reagáltatva kapjuk az új (II) képletű vegyületet. A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen. Eljárásunkban a (II) képletű 2,6-di(hid•oxi-metil)-piridin-bisz(of-klórmetil-karbonát) 5 1D 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
