197304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluórtartalmú 1,4-dihidro-piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 197304 16 (+)-l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-mtrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(3- -perfluor-hexil-propil)-észter (c) eljárás) a) 30,1 g (90,6 mmól) balraforgató, enantiomer tiszta l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-monometilészter 200 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójába forrásponton kevértetés közben részletekben 18,32 g (113 mmól) 1,1*— -karbonil-diimidazolt adagolunk. A reakcióelegyeb 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és 400 ml vizzel és 40 ml telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldattal erőteljesen elkeverjük. A kiváló terméket szűrjük, vizzel mossuk és vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 28,2 g (az elméleti 85%-a) jobbraforgató, enantiomertÍ8Zta 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- ( 3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metilészter-imidazolidot kapunk, amelynek olvadáspontja 198 °C. [oC]20» = 166,23 ° (c = 0,533 vegyes%, etanol). b) 9,7 g (25,4 mmól) fent előállított jobbraforgató 1,4- dihidro-2,6- dimetil-4- ( 3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metilészter-imidazolid és 19,03 g (50,8 mmól) 3-perfluor-hexil-propanol-l-et 100 ml abszolút tetrahidrofuránban két késhegynyi nátrium-hidrid hozzáadása után 1 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot Kiesel-gélen diklórmetán/raetanol 1:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A nyersterméket négyszeres mennyiségű éter/petroléter 1:1 eleggyel kikeverjük, szűrjük és vákuumban szárítjuk. így 14,1 g (az elméleti 80%-a) jobbraforgató, enantiomertiszta 1,4—dihidro—2,6—dimetil-4—(3—nitrofenil)—piridin—3,5— -dikarbonsav-metil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 146 °C. [oC]2*^ = +17,48 ° (c = 0,976 vegyesX, etanol). 9. példa 10. példa Az 1. példával analóg módon 2-(2-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészter és 3-amino-krotonsav-{3-perfluor-hexil-propil)-észter izopropanolban történő reagáltatásával 1,4- -dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 98 °C (éter/petroléterból). Kitermelés: az elméleti 53%-a. Az 1. példával analóg módon 2-(2-nitro-benzilidén)-acetecetsav-izobutilészter és 3- -amino-krotonsav- ( 3- perfluor- hexil-propil)-észter etanolban történő reagáltatásával 1,4- -dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izobutil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk viszkózus olaj formájában. (M*) = 734. Kitermelés: az elméleti 49%-a. C (számolt) = 44,9% C (talált) = 45,1%. 11. példa 12. példa Az 1. példával analóg módon 2-(2-klór-benzilidén-acetecetsav-metilészter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter metanolban történő reagáltatásával 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-klór-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 107 °C (toluolból). Kitermelés: az elméleti 52%-a 13. példa Az 1. példával analóg módon 2-(2-trifluor-metil-benzilidén)-acetecetsav-metilészter és 3-amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter izopropanolban történő reagáltatásával 1,4- dihidro- 2,6- dimetil-4- ( 2- tr if luor-metil-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(3- -perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 110 °C (éter/petroléterból). Kitermelés: az elméleti 46%-a. 14. példa Az 1. példával analóg módon 2—(2,3—di— klór-benzilidén)-acetecetsav-metilészter és 3- -amino-krotonsav-(3-perfluor-hexil-propil)-észter etanolban történő reagáltatásával 1,4- -dihidro-2,6-dimetil-4-(2,3-diklór- fenil )-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(3-perfluor-hexil-propil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 100 °C (petroléterből). Kitermelés: az elméleti 50%-a. 15. példa Az 1. példával analóg módon 2-(2-klór-3-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
