197303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám származékok előállítására
9 197303 10 adjuk kevertetés közben a szerin-metilészer lehűtött oldatához. 5 perc elteltével 1 csepp reakciókeveréket adunk vas(III)-klorid 1%-os vizes oldatához. Sötétvőrös szin azonnali megjelenése a hidroxamát keletkezésére utal. 20 perc elteltével a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (etil-acetát futtatószer, szilikagélréteg) azt mutatja, hogy kis mennyiségű kiindulási anyag van a rendszerben. 45 perces összreakcióidő után 1 ml ecetsavanhidridet adunk a reakciókeverékhez. 10 perc elteltével a reakciókeverék még mindig pozitív reakciót ad a vas(III)-kloriddal, ezért 0,1 ml ecetsavanhidridet adunk még hozzá. Közvetlenül -ezután a vas(III)-kloridos próba negativ. A reakciókeveréket közvetlenül egy választótölcsérbe öntjük, ami 20 ml 5%-os nátrium-karbonát oldatot és 50 ml etilacetátot tartalmaz. A vizes fázist leengedjük, és a szerves fázist kétszer 15 ml 5%-os nátrium-karbonát oldattal extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 25 ml metilén-kloridot tartalmazó választótölcsérbe öntjük, és 6n sósav cseppenkénti hozzáadásával, keverés közben az oldat kémhatását pH = 4-5 értékre állítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist háromszor 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A négy metilén-kloridos fázist egyesítjük, sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk 915 mg (63%) O-acetil-oC-N-benzil-oxi-karbonil-L-szerin-hidroxamátot nyerve fehér szilárd anyag formájában. Az etil-acetát/hexán elegyéból átkristályositott analitikai minta op.-ja: 120-121 °C (110-119 °C hőmérsékletnél zsugorodik). IR (KBr): 1700 cm'1 (széles). ty.NMR (90 MHz): 2,15 (s, 3H), 3,5-4,1 (ra, 3H, OH+CH2), 4,35 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 6,1 (széles d, NH), 7,33 (s, 5H). Elemanalizis a CÜ3H16O6N2 képlet alapján: számított: C: 52,70; H: 5,44; N: 9,45%; mért: C: 52,62; H: 5,71; N: 9,51%. 2. példa Az N-acetoxi- 3- ( be nzil-oxi- kar bonil-amino)-2-azetidinon előállításához az 1. példában leírt módon kapott szerin-O-acetil-hidroxamát 1,184 gramját (4 mmól) 30 ml száraz acetonitrilben oldjuk, mely 1 ml széntetrakloridot tartalmaz. Az oldathoz egyidejűleg 4,2 mmól trifenil-foszfint (TPP) és 4,4 mmól trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük, száritócsővel kizárva a levegő nedvességét és a reakció előrehaladtát vékonyrétegkromatográfiásan követjük nyomon (szilikagél adszorbensen, etilacetáttal futtatva, a reakciótermék Rf értéke 0,6. 8 óra elteltével a TPP csaknem elfogy (Rn 0,7), és a reakcióelegyet 2-3 ml térfogatra pároljuk. A koncentrátumot szilikagéllel (40-63 p) töltött kis Michael-Miller oszlopra visszük, és etilacetáttal eluálunk 30 ml/perc sebességgel. Néhány UV pozitív frakció tartalmazza a kívánt terméket. Ezeket a frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk 734 mg (66%) N-acetoxi-3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2-azetidinont nyerve fehér szilárd anyag formájában. Az etil-acetát/hexán elegyből átkristályosított analitikai minta olvadáspontja: 130- -131 °C. IR (KBr): 3350 (széles), 1820, 1710 cm'1. !H-NMR (90 MHz): 2,13 (s, 3H), 3,53 (dd, 1H), 3,95 (dd, látszólag t, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,7 (d, NH) és 7,33 (s, 5H). Elemanalizis a CuHwHzOs képlet alapján: számított: C: 56,11; H: 5,07; N: 10,06%; mért: C: 55,86; H: 5,21; N: 10,04%. 3, példa Az N-hidroxi-3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2-azetidinon előállításához 139 mg (0,5 mmól), a 2. példa szerint előállított N-acetoxi-azetidinont 8 ml metilalkohol/viz 2:1 térfogatarányú elegyben szuszpendálunk, 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és erélyes keverés mellett 135 mg (1,25 mmól) szilárd nátrium-karbonátot adunk hozzá. 15 perc elteltével a reakciókeverékból vett mintákat vékonyrétegkromatográfiásan analizáljuk (szilikagélen, etil-acetáttal futtatva). A kromatogrammon Rf = 0,6 értéknél jelenik meg a kiindulási anyag és Rf = 0,2-0,3 értéknél a termék foltja. 30-45 perc elmúltával a kiindulási anyag tovább már nem jelenik meg a kromatogrammon. A reakciókeverék kémhatását l,0n sósavval pH = 5 értékre állítjuk. A keveréket 4x25 ml frissen desztillált etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk 101 mg (85,6%) N- hidroxi- 3- ( benzil-oxi- kar bonil-amino)-2-azetidinont nyerve fehér szilárd anyag formájában. O.p: 149-150 °C (bomlik). IR (KBr): 3250 (széles), 1780, 1740 és 1700 cm'1. 'H-NMR (90 MHz, aceton-De-ban): 3,3 (dd, 1H), 3,64 (látszólag t, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,97 (m, 1H) és 7,33 (s, 5H). XH-NMR (90 MHz, DMSO-De-ban): 3,35 (dd, 1H), 3,7 (látszólag t, 1H), 4,5 (M, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,4 (s, 5H), 8,05 (széles d, NH) és 10,3 (széles OH). Elemanalizis a C11H12N2O4 képlet alapján: számított: C: 55,92; H: 5,12; 5 io 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
