197303. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám származékok előállítására
5 197303 6 az acilszármazék nem reagál. Amikor a reakció teljes, a próba negativ. Hogy elkerüljük az O-acil-származékok (Z = acilcsoport) gyűrűzárás előtti szolvolizi- 8ét, a reakciókeveréket azonnal további feldolgozásnak vetjük alá. A termék (2) kőnynyen izolálható a szokásos eljárásokkal. Az egyik ilyen eljárás, amikor a reakciókeveréket nátrium- vagy kálium-karbonát híg vizes oldatának és egy szerves oldószernek, például etil-acetátnak a keverékéhez öntjük. A terméket felvesszük a hig bázikus oldatban, amit a szerves oldószerrel, például metilén-kloriddal vagy etil-acetáttal elkeverünk, és a keveréket pH = 4-5 kémhatásúra savanyítjuk. A termék a szerves fázisba jut, amit elválasztunk, mosunk, szárítunk és bepárolunk, kinyerve az 0-acil terméket (2). Az 2 reakciótermék - ahol Y jelentése hidroxilcsoport - 2-azetidinonná (1 0-laktám) ciklizálását dialkil-azo-dikarboxiláttal (DAAD) és egy szerves foszforvegyülettel végezzük. Szerves foszforvegyület lehet a trifenil-foszfin (TPP), trifenil-foszfit, difenil-fenil-foszfonát [0-P(00)2] és fenil-difenil-foszfinát [(0)2P-00]. Végezhetjük a gyűrűzárást TPP (széntetraklorid) trietil-amin reagenseleggyel is. A gyűrüzárást szigorúan vízmentes körülmények között végezzük, inert oldószerben, például acetonitrilben vagy tetrahidrofuránban 15 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-25 °C-on A legjobb eredményt akkor kapjuk, ha a reakciót inert gáz, például. nitrogén vagy argon alatt végezzük. A foszforvegyületet és a dialkil-azo-dikarboxilátot az 5 vegyülethez viszonyított 100 mólszázalékos feleslegben alkalmazzuk. Dialkilazo dikarboxilátként előnyösen diizopropilazo-dikarboxilátot használunk. A dietil-azodikarboxilát ugyancsak jól alkalmazható a gyűrűzárásnál, a diizopropil reagens azonban az alacsonyabb ára miatt, előnyösebben alkalmazható ipari méretekben. A foszforvegyületek közül előnyösen a TPP-t használjuk. Alternativ eljárásként említettük a trietil-foszfin(széntetrakloríd)trietíl-amin reagens eleggyel történő gyűrüzárást. (TPP-CCk-TEA). A reagens mindegyik komponensét 100 mólszázalékos feleslegben alkalmazzuk, az O-acil-származékhoz (2) képest. Az N-acil-oxi-2-azetidinont (1) kinyerjük a reakcióelegyből és kromatografálással vagy újra kristályosítással tisztíthatjuk. A TPP-DAAD reagenssel végzett reakciót a kővetkezőképpen végezzük: Az O-acil-hidroxamátot (2) száraz inert oldószerben, például tetrahidrofuránban, oldjuk, és a levegő nedvességtartalmának kizárásával TPP-t és DAAD-t adunk hozzá. Az eljárás egy másik változata szerint az O-acil- vagy O-szulfo-hidroxamátot vagy ezek vízmentes oldatát adjuk a TPP és DAAD oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük, és vékonyrétegkromatográfiával analizáljuk. Amikor az átalakulás teljes, az oldatot bepároljuk, és a koncentrátumot vagy a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Az O-acil-hidroxamát N-acil-oxi-2-azetidinonná történő gyűrűzárását előnyösen a TPP-DAAD reagenssel végezzük. Ha azonban az aminocsoportot védő csoport karbamát képző típusú, például etoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil, előnyösen a TPP-CCU-TEA reagenst használjuk. Azoknak az 0-acil-hidroxamátoknak (2) 0-laktámmá (1) történő gyűrűzárását, melyeknél Y jelentése nem hidroxilcsoport, a ciklizálást egy szerves vagy szervetlen bázissal végezzük. Elvégezhetjük például a gyűrűzárást nátrium-hidriddel, litium-alkil-amiddal, például litium-izopropil-amiddal és litium-di-(terc-butil)-amiddal vagy egy alkálifém-karbonáttal, például lítium-, nátrium- vagy kálium-karbonáttal. Lítium-dialkil-amiddal vagy nátrium-hidriddel végzett gyűrüzárást vízmentes körülmények között -15 °C és 25 °C hőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha bázisként alkálifém-karbonátot használunk, valamivel magasabb hőmérsékletet (15 °C és 40 °C között) is alkalmazhatunk. A gyűrüzárás az O-acil-hidroxamát (2) N-H protonjának savas jellege következtében könnyen lejátszódik. Az N-acil-oxi-azetidinonokat N-hidroxil-azetidinonokká alakítjuk a találmány alábbiakban ismertetett eljáráséval. Az N-hidroxil-azetidinonok a monobaktámok és a nokardicinek előállításának hasznos köztitermékei. A találmány eljárása szerint az N-acil-oxi-2-azetidinont (1) enyhe szolvolitikus körülmények között 6 általános képletű N-hidroxil-2-azetidinonná alakítjuk. Az enyhe körülmények között végzett szolvolízist elvégezhetjük például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, ammónium-acetát, ammónium-karbonát, dimetil-szulfoxid vizes oldatával, nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal. A fent említett vizes oldatokat vízzel elegyedő szerves oldószerekkel együtt is alkalmazhatjuk. Az N-acíl-oxí-2-azetidínon (i) oldásához például metilalkoholt, etilalkoholt, tetrahidrofuránt, dimetil-acetamidot vagy dimetil-formamidot használhatunk. Alkalmas szolvolizáló közeg a 3-5%-os vizes nátrium-karbonát oldat és a metanol elegye. Ugyancsak alkalmas szolvolizáló rendszert állíthatunk össze 5%-os vizes ammónium-acetát oldatból és metilalkoholból vagy tetrahidrofuránból. A szolvolízist általában egy vizes oldat és egy szerves oldószer elegyében végezzük pH = 8-10 kémhatásnál. A szolvolízist 0 °C és 45 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 0°-20 °C között végezzük. Alkalmas módon a szolvolízist úgy hajtjuk végre, hogy az N-acil-oxi-2-azetidinon erőteljesen kevert oldatához vagy szuszpenziójához szilárd nátrium-karbonátot adunk. A szolvolitikus reakció teljes-5 30 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
