197302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fenoxi-prosztatién-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 197302 34 18. példa 9-Oxo-llalfa,15alfa-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter A 15. példa szerint előállított, védőcsoportokat tartalmazó metilészter 500 mg menynyiséget diklórmetánban oldottuk, és erőteljes keverés közben hozzáadtunk 0,1 ml 48%-os hidrogénfluoridot. Ezután 30 perc alatt hozzácsepegtettünk 7,5 ml diklórmetános merkapto-etanol-oldatot ( koncentrációja 17 mg/ml). Az oldatot körülbelül 0,3 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítettük. A terméket diklórmetánnal extraháltuk, az egyesitett 'extraktumokat vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a terméket szilikagéllel töltött oszlopon tisztítottuk. Az oszlopot 20% etilacetátot tartalmazó hexánnal, 50% etilacetátot tartalamzó hexánnal, 75% etilacetátot tartalmazó hexánnal, végül pedig etilacetáttal eluáltuk. Hozam: 64%. Az egyes-9-oxo Halfa,15alfa-dihidroxi-16-fenoxi-triénsav-alkilészter izomereket úgy állítottuk elő, hogy az egyik propalgilalkohol-izomerből indultunk ki, amelyet a 9. példa szerint nyertünk, majd ezzel az izomerrel a 10-18. példában leírtak szerint jártunk el. Hasonló módon, mint a 9. példánál, mind az egyes allén izomerek, mind az izomerkeverék MMR spektrumát felvettük. A spektrumok felvételénél ugyanúgy jártunk el, mint a 9. példában, azzal az eltéréssel, hogy nem használtunk deuterometanolt a deuterokloroformban oldott vegyület szolubilizálására. A spektrumadatokat hasonló módon számoztuk, mint a 9. példában. Az .R" jelzésű allén izomert a 9. példa .1’ izomerjéből kaptuk, az ,S" jelzésű allén izomert pedig a 9. példa .2’ izomerjéből. A kapott spektrum adatok az alábbiak: Izomerkeverék 1. 173,59 11. 71,97 72,01 2. 33,08 33,24 12. 54,14 54,19 3. 23,71 23,83 13. 131,91 4. 90,26 90,40 14. 133,23 133,34 5. 204,79 15. 70,80 6. 88,76 16. 71,57 7. 26,73 17. 158,39 8. 53,34 53,48 18. 114,65 9. 213,63 213,40 19. 129,64 10. 45,99 20. 121,43-OMe 51,65 Az ,R‘ allén izomer 1. 173,58 11. 71,94 2. 33,08 12. 54,13 3. 23,70 13. 131,90 4. 90,37 14. 133,49 5. 204,75 15. 70,86 6. 88,77 16. 71,54 7. 26,70 17. 158,39 8. 53,43 18. 114,63 9. 213,62 19. 129,62 10. 45,94 20. 121,40-OMe 51,63 Az .S' allén izomer 1. 173,53 11. 71,98 2. 33,24 12. 54,19 3. 23,83 13. 131,91 4. 90,26 14. 133,23 5. 204,71 15. 70,79 6. 88,74 16. 71,58 7. 26,75 17. 158,39 8. 53,46 18. 114,65 9. 213,62 19. 129,63 10. 46,02 20. 121,42-OMe 51,65 19. példa 9-Oxo-lloC,15oC-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-f enoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav • 2,66 g króm-trioxid 100 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióját -20 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten nitrogénatmoszférában hozzáadunk 2,58 g szilárd 3,5-dimetil-pirazolt. Az elegyet -20 9C hőmérsékleten fél óra hosszat keverjük, majd 3,37 g 9oC-hidroxi llcC,15oC-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A keverést ugyanazon a hőmérsékleten még egy óra hosszat folytatjuk. Ezután 50 g szilikagélt adunk az elegyhez és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott termékkel Így impregnált szilikagélt egy etil-acetát és hexán elegyével előkészített szilikagél-oszlopra visszük,- majd az oszlopot 5%-50% gradiens metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk', maradékként a cira szerinti vegyületet kapjuk. NMR: 5 = 1,4-1,9 (m, 12H), 2,1-2,3 (m, 6H), 2,3-2,45 (m, 2H), 2,5-2,64 -(m, 1H), 2,7-2,83 (m, 1H), 3,45-3,58 (m, 2H), 3,76-3,9 (m, 1H), 3,92-4,43 (m, 4H), 4,55-4,62 (m, 1H), 5,07- -5,2 (ro, 2H), 5,55-5,9 (m, 2H), 6,88-7,02 (m, 3H), 7,25-7,37 (m, 2H). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletö vegyületek vagy nem-természetes prosztaglandin-konfigurációjú megfelelőik vagy keveré-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
