197302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fenoxi-prosztatién-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
29 197302 30 20 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldva. A reagáltatást körülbelül 60 percig végeztük 60-80 °C hőmérsékletű fürdőben. Az oldatot ezután 40 °C-ra hűtőttük és 5 ml diklórmetánt adtunk hozzá. Az elegyet tovább hűtőt- 5 tűk szobahőmérsékletre, és 120 ml diklórmetánt tartalmazó választótálcsérbe öntöttük át. A lombikot diklórmetánnal mostuk, és a mosófolyadékokat is átöntöttük a választótölcsérbe. A nyers ,iitrol diklórmetános oldatát 10 160 ml vízzel kiráztuk, a felső vizes fázist elkülönítettük és 3 x 40_ml diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesitett diklórmetános extraktumokat 120 ml vízzel mostuk. Az egyesitett vizes fázisokat újból kiráztuk 15 40 ml diklórmetánnal. Az összes diklórmetános extraktumot egyesítettük, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A visszamaradó nyers nítrilt további tisztítás- 20 nak vetettük alá oly módon, hogy az olajos anyagot szilikagéllel töltött oszlopon vezettük át, majd az oszlopot először hexánnal, majd a hexán etilacetát-tartalmát növelve végül 50% etilacetátot tartalmazó hexánnal eluáltuk. A 25 megfelelő frakciókból kapott cím szerinti vegyület MMR spektrum adatai az alábbiak: delta-értékek, ppm a rendszert átöblitettük száraz nitrogéngázzal. A reakcióelegyet ezután mintegy 63 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában. Az elegyet 50-60 °C-ra hűtöttük le, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot 5,0 ml vízben oldottuk, és az oldatot nyomáskiegyenlitő csepegtető tölcsérrel és pH-mérö elektróddal ellátott lombikba töltöttük át. Az oldatot 5- -10 °C-ra hűtőttük le, és addig adtunk hozzá hideg (10 °C-os) vizes sósav-oldatot (1 rész tömény sósav és 2 rész víz elegyét), amíg a pH értéke 2 körüli nem lett. Etilacetát és dietiléter 1:1 arányú elegyének 20 ml mennyiségét adtuk hozzá, és a rendszert környezeti hőmérsékleten kevertük. A vizes fázist elválasztottuk, 2 x 20 ml fenti oldószereleggyel extraháltuk, az egyesített szerves oldatokat 2 x 5 ml vízzel mostuk, vízmentes nátríumszulfáton szárítottuk és szűrtük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva a nyers cím szerinti vegyületnek megfelelő karbonsavat kaptuk 94%-os hozammal. Ezt további tisztításnak vethetjük alá a szokásos módszerekkel, például extrakcióval, kromatográfiával stb. A kapott karbonsav *H MMR spektrum adatai az alábbiak: delta-értékek, ppm 7,28 2H, triplett, J = 7,5 Hz, H-19 6,86-6,98 3H, multiplett, H-18, H20 5,46-5,83 2H, multiplett, H-13, H-14 4,96 multiplett, H-2’ tetrahidropirán 4,82 multiplett, H-2’ tetrahidropirán 4,67 multiplett, H-2’ tetrahidropirán 3,88 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán 3,47 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán 0,89 9H, szingulett, tercier-butil-0,5 szingulett, szilil-metil-0,7 szingulett, szilil-metil-3,9-4,15 3H, multiplett, H-ll, H-16 4,19 1H, multiplett, H-9 4,52 1H, multiplett, H-15 A 11-13. példa szerinti három reakciólépés összfolyamata 93%. 50 14. példa 9alfa-Hidroxi-llalfa,15alfa-bisz(tetrahid- 55 ropirán-2-iloxi)-16-fenoxi-17,18,19,20- tetranorproszta-4,5,13(E)-triénsav-metilészter Hűtővel, valamint gázbevezető és gázki- gO vezető szeleppel ellátott lombikba bemértünk 3,47 g mennyiségű, a 13. példa szerint előállított nitrilt 37,0 ml 2-metoxi-etanolban oldva. Hozzáadtuk 0,9 g káliumhidroxid 3,1 ml vízzel készült oldatát, majd vákuum alkalmazásával 65 7,28 2H, triplett, J = 7,5 Hz, H-19 6,86-6,98 3H, multiplett, H-18, H-20 5,46-5,87 2H, multiplett, H-13, H-14 4,95 multiplett, H-2' tetrahidropirán 4,85 multiplett, H-2’ tetrahidropirán 4,67 multiplett, H-2’ tetrahidropirán 3,88 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán 3,47 2H, multiplett, H-6’ tetrahidropirán 3,9-4,15 3H, multiplett, H-ll, H-16 4,19 1H, multiplett, H-9 4,52 1H, multiplett, H-15 Úgy is eljárhatunk azonban, hogy a nyers karbonsavat további tisztítás nélkül egy lombikba töltjük, és 45 ml dimetilformamidban oldjuk. A kapott oldathoz hozzáadtunk 1,65 g porított nátrium-hidrogénkarbonátot, majd 2,9 ml metiljodidot. Az oldatot 48 órán át kevertük 45 °C-on az észterezés befejeződéséig. A reakcióelegyet Celite szűrési segédanyagon át szűrtük, a szűrő pogácsát 50 ml diklórmetánnal mostuk, az egyesített szerves oldatokat csökkentett nyomáson bepároltuk. Az olajos maradékot 65 ml diklórmetánban felvettük, 2 x 15 ml vízzel mostuk, a vizes fázist diklórmetánnal kiráztuk, és a diklórmetánt egyesítettük a többi szerves fázissal, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és szűrtük. Az oldószert lepárolva visszamaradt a nyers metilészter, amelyet további tisztításnak vetettünk alá szilikagélen történő kromatografá-16
