197302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fenoxi-prosztatién-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 197302 4 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 16-fenoxi-prosztatirén-karbonsav-származékok sztereoizomerjei vagy azok elegyei előállítására, ahol R jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, a hullámos vonalak pedig az alfa- vagy béta-konfigurációt jelölik, azzal a feltétellel, hogy ha az egyik hullámos vonal az alfa-konfigurációnak, akkor a másik hullámos vonal a béta-konfigurációnak felel meg. Az (I) általános képletű prosztaglandin-származékokat a 4 178 457 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A ‘ találmánnyal azt a kettős problémát kívántuk megoldani, hogy előállítsuk az (I) általános képletű sztereoizomereket, miközben szelektíven eltávolítjuk a 9-es hidroxilcsoportot védő csoportot, úgy, hogy azt oxidálhatjuk anélkül, hogy a 11-es és 15-ös szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport szintén oxidálódna, majd pedig ez utóbbi két hidroxilcsoport védöcsoportját távolitjuk el a létrejövő vegyület károsodása nélkül. A kitűzött feladatot úgy végezzük el, és úgy állítjuk elő az egyes sztereoizomereket, hogy új propargilalkohol közbenső terméket készítünk, amely diasztereomer keverék ugyan, azonban szétválasztható a két tiszta sztereoizomerré. Az egyik sztereokémiailag tiszta propalgilalkohol izomert ezután sztereospecifikus lánchosszabitó/átrendezó reakcióval sztereokémiailag tiszta allén vegyületté alakitjuk. Egy adott, sztereokémiailag tiszta fenoxi-lakton vegyületből kiindulva, amely beszerezhető, felnyithatjuk a laktont, és a képződő savat aldehiddé alakíthatjuk. Ezt az új aldehidet fémacetiddel reagáltatjuk, és ekkor két sztereoizoraerböl álló propargilalkoholt kapunk. A két izomert kromatográfiás úton választhatjuk szét két, sztereokémiailag tiszta frakcióra, megfelelően megválasztva a 9-es, 11-es és 15-ös szénatomnál, különösen a 9-es szénatomnál alkalmazott éterképző védőcsoportokat. Azt tapasztaltuk, hogy a 9-es szénatomnál terjedelmes éterképző csoportra van szükség ahhoz, hogy könnyen elvégezzük ezt a szétválasztást. Ha például a 9-es szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot védő csoport egy megfelelő alkil-, aril- vagy aralkilcsoporttal helyettesített szililéter, akkor a két propalgilalkohol izomer elválasztása könnyen kivitelezhető, jóllehet máskülönben a szétválasztás rendszerint nehézkes és nem tökéletes. A második lényeges lépés az, hogy az egyik sztereokémiailag tiszta izomert egyetlen sztereokémiailag tiszta alléntartalmú vegyületté alakítjuk. Ezt lánchosszabbitó/átrendező reakcióval végezzük, ortoecetsav-trialkilészter alkalmazásával és hevítéssel. A másik feladat a szintézis olyan módon történő kivitelezése, hogy szelektíven eltávolítjuk a 9-es szénatom hidroxil-csoportjának védöcsoportját, s így az oxidálhatóvá válik, majd a képződő vegyület károsodása nélkül távolitjuk el a 11-es és 15-ős szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot védő csoportokat. A találmány szerint ezt úgy végezzük, hogy a 9-es szénatom hidroxilcsoportját bázisra érzékeny éterképző csoporttal védjük, mig a 11-es és 15-ös szénatom hidroxilcsoportját bázissal szemben ellenálló éterképző csoporttal védjük. Ekkor eltávolíthatjuk a 9- -es szénatom védöcsoportját, oxidálhatjuk a hidroxilcsoportot, majd enyhén savas körülmények között eltávolíthatjuk a 11-es és 15- -ös szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportok védöcsoportját. Ez a találmány szerinti megoldás alapvető jelentőségű, mivel bázis a .B' típusú prosztaglandin eliminációs átrendeződését okozná, katalitikus hidrogénezés pedig az alléncsoport átalakítását okozná. A találmány szerinti új eljárás a 4 178 457 sz. amerikai egyesült államokbeli leírásban szereplő vegyületek szintézisének hatékony módszerét is biztosítja, különösen az (I) általános képlettel átfogott négy komponens keverékeinek alakjában, amint azt később részletesebben kifejtjük. Ismeretes, hogy a 4 178 457 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő vegyületek felhasználhatók emlősök kezelésére minden olyan esetben, amikor prosztaglandinok javallottak. A vegyületek különösen értékesek a gyomor sav-szekréció gátlására. Azt is tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek R allén konfigurációjú sztereoizomerjei különösen jó biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Az alléncsoportot tartalmazó vegyületek szerkezeti képletét a jelen leíráshoz tartozó képletrajzokban úgy ábrázoljuk, hogy az alléncsoport egyik végén levő szubsztituensek 90 °-os szöget képeznek az alléncsoport másik végén álló szubsztituensekkel. Szaggatott vonal jelzi, hogy az illető szubsztituens az alléncsoport síkja mögött helyezkedik el, és ezt alfa-konfigurációként jelezzük. Háromszögalakú vonal jelzi, hogy a szubsztituens az alléncsoport síkja előtt áll; ezt béta-konfigurációként jelöljük. Ha az alléncsoporthoz legalább három egymástól különböző szubsztituens kapcsolódik, mint az (I) általános képletben is, akkor az alléncsoport aszimmetriássá válik. A képletekben a 8-as, 9-es, 11-es és 15-ös szénatomnál szaggatott vonalak azt mutatják, hogy az ezekhez a szénatomokhoz kapcsolódó helyettesitők alfa konfigurációjúak, azaz a ciklopentángyűrű vagy az oldallánc síkja alatt helyezkednek el. A 12-es szénatomnál látható háromszögalakú vonal béta konfigurációt jelez, azaz azt, hogy a helyettesítő a ciklopentángyűrű síkja felett helyezkedik el. A képletekben a 13-as szénatomnál lévő kettőskötés transz konfigurációjú, hasonlóan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
