197301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15(R+S)-fluor-11,15-didezoxi-prosztaglandin(1 index alúl) előállítására
3 197301 4 A találmány tárgya eljárás 15 (R+S)-fluor-ll,15-didezoxi-prosztaglandin előállítására. A technika állása Jelenleg többféle anyag ismert a trombociták aggregációjának csökkentésére, igy például a dipiridémolok (M. D. Mashkovsky, Lekarstvennyje sredstva, Moszkva, Medizin, 1984. B.I. 420-421. oldal). Az említett készítmény azonban mégsem rendelkezik jelentős mértékű anti-aggregációs hatással. lamertek a 15-foszfor-prosztánsavnak olyan hasonló kémiai szerkezetű származékai, amelyek a trombociták aggregációs képességeit csökkentik. Ilyen vegyületek például a 15-fluor-15-dezoxi-prosztaglandin El és a 15-fluor-15-dezoxi-prosztaglandin J2. (959 785 sz. Szovjetúnió-beli szerzői tanúsítvány, C 07 C 177/00, A 61 K 31/557, 1982). Ezek a vegyületek azonban a tromboxitákkal dúsított vérplazmával történő inkubáláskor 30-45 perc alatt jelentős mértékben elvesztik aggregációs hatásukat, amely az orvosi és a biológiai kísérletekben történő alkalmazásukat megnehezíti. Ezeknek a vegyületeknek a szintézise több fokozatban zajlik, és a készterméket csak rendkívül alacsony kitermeléssel lehet előállítani. A felsorot okok miatt az emlitett vegyületeket a gyakorlatban nem alkalmazzák. A találmány tárgyalása A találmány szerinti 15 (R+S)-fluor-11,15-didezoxi-prosztaglandin Ei származékok újak és ezideig még szakirodalomban nem fordultak elő. A találmány tárgya olyan új vegyületeknek az előállítása, amelyek késleltetett hatású jelentős mértékű anti-aggregációs aktivitással rendelkeznek és amelyeket egyszerűsített technológiával előállíthatunk. Ezt a feladatot úgy oldottuk meg, hogy előállítottuk a (I) általános képletű 15 (R+S)-fluor-ll,15-didezoxi-prosztaglandin Ei származékait - a (I) általános képletben R1 jelentése metil-, etilcsoport, hidrogénatom, nátrium, RJ vagy R3 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom. A találmány szerinti vegyületek színtelen, viszkózus folyadékok, amelyek rendszerint szerves oldószerben jól oldódnak és vízben alig oldhatók. Kivételt képez a 15 (R+S)-fluor-11,15-didezoxi-prosztaglandin Ei nátrium-sója (R1 jelentése Na), amely vízben mérsékelten oldódik. A találmány szerinti vegyületek késleltetett anti-aggregációs hatásúak. A 15-(R+S)-fluor-l,15-didezoxi-prosztaglandin El találmány szerinti származékait Born módszer szerint in vitro kísérletben vizsgáltuk. A 0,9 ml trombocitával dúaitott vérplazmához adtunk 0,1 ml fluorizált prosztaglandin-származékot, amelyet úgy állítottunk elő, hogy a prosztaglandin standard oldatából aliquot mennyiséget feloldunk dimetil-szulfoxidban (10 mg/ml) 0,1 ml fiziológiás oldatában - és az anyag 5 jug-ja, az 1. mintában a 15 (R+S)-fluor-ll,15-didezoxi-prosztaglandin El metil-észtert, a 3. mintában a 15-fluor-15- -dezoxi-prosztaglandin El metil-észtert, a 4. mintában a 15-fluor-15-dezoxi-prosztaglandin J2 metil-észtert tartalmazza. A mintákat szobahőmérsékleten 10 percig inkubáltuk, majd 2 g/ml koncentrációjú adenozin-difoszfátot adunk hozzá. A kontrolihoz a prosztaglandin aliquot mennyisége helyett fiziológiás oldatot adtunk, amely a dimetil-szulfoxid azonos mennyiségét tartalmazta. A kontrolihoz képest az 1. mintában 80%-os csökkenést, a harmadikban 85%-os csökkenést és a negyedik mintában 79%-os csökkenést tapasztaltunk. A harmadik mintában 60 perc alatt, a negyedik mintában 120 perc alatt tért vissza a trombocita aggregációja - amílyet az adenozin-difoszfáttal indukáltunk - a kiindulási szintre. Ugyanennyi idő alatt (6C perc) a kontrolihoz viszonyítva az első és a második mintában 30%-os és nagyobb mértékű trombocita aggregáció csökkenést tapasztaltunk. Ezt a hatást a 15 (R+S)-fluor-11,15-didezoxi-prosztaglandin El metil-észtere esetében 120 perc alatt figyeltük meg. Hasonló feltételek mellett a trombociták aggregációjának maximális csökkenése - amelyet az ismert készítményekkel, a dipiridomollal idéztünk elő - 48%-os volt a kontrolihoz viszonyítva. A vizsgálatok eredményeit az 1. és 2. táblázatban soroltuk fel. Eszerint a találmány szerinti 15 (R+S)-fluor-ll,15-didezoxi-prosztaglandin El származékai a dipirimodol-készítménnyel szemben jelentős mértékű anti-aggregációs hatással rendelkeznek, és késleltetett hatásuk közel hasonló erősségű anti-aggregáció esetén a 15-fluor-prosztaglandin ismert származékait kb. 2,5-szeres mértékben múlják felül. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
