197295. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(2'-amino-fenil)-benzamid származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 197295 12 tőségének a lehetséges oka a szabványos hatóanyaggal összehasonlítva a csökkent felszívódás: a gyomor- és bélrendszerben való felszívódás ugynais gyorsan, teljesen és a dózissal egyenes arányban megy végbe. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyag biológiai felhasználthatósága 100%: nem volt található statisztikailag jelentős eltérés az AUC-ben 10 mg/kg i. v. és i. g. adagolás után patkányoknál (1. ábra). 1. ábra: AUC, patkány, 4-acetamido-N-(2'-amino-fenil)-benzamid beadása után + i. g. beadás (2 mg/kg; 10 mg/kg; 50 mg/kg) • i. v. beadás (10 mg/kg) A jobb elviselhetőség mellett a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyag az összehasonlitásul szolgáló szabványos hatóanyaghoz viszonyítva a hosszabb felezési idővel is kitűnik (2. és 3. ábra). Ezzel lehetővé válik a citosztatikus hatástükör hoszszabb időközben való fenntartása. 2. ábra: a 4-amino-N-(2’-amino-fenil)-benzamid átlagos plazmatükre patkányoknál 10 mg/kg hatóanyag egyszeri i. g. beadása után (n=4). felezési idő (ti/z)~15 perc. 3. ábra: a 4-acetamido-N-(2’-amino-fenil)--benzamid átlagos plazmatükre patkányoknál +10 mg/kg hatóanyag i. v. (n=5), o 2 mg/kg hatóanyag i. g. (n=5),$ 10 mg/kg hatóanyag i. g. (n=6), □ 50 mg/kg hatóanyag i. g. (n=5 beadása után. felezési idő (ti/z)~4,2-4,5 óra. A 4-acetamido-N-(2’-amino-fenil)-benzamid in vivo hatását primer mammaadenokarcinoma ellen vizsgáltuk, amelyet nőstény SD-patkányokban idéztünk elő metil-nitrozo-karbamid három egyes i. v. injekció beadásával a patkányok életének 50., 71. és 92. napján. Mihelyt a tumortérfogat 20,8 cm3-t elérte, a kísérleti állatok véletlenszerű kiválasztása után megkezdtük a terápiát. A vizsgálandó anyagot intragasztrálisan adtuk be 7,5, 10,0 és 12,5 mg/kg/nap 5x/hét menynyiségben 5 héten át. Az átlagos tumortérfogatot hetenként meghatároztuk és összehasonlítottuk a kezeletlen kontrollállatoknál kapott térfogatokkal. A 4. ábrából kitűnik, hogy a 4-acetamido-N-(2’-amino-fenil)-benzamid a tumor növekedést láthatóan befolyásolja az adagtól függő mértékben egészen a tumornövekedés teljes gátláséig a legnagyobb adagot kapott csoportnál. 4. ábra: a 4-acetamido-N-(2’-amino-fenil)--benzamid hatása metil-nitrozo-karbamiddal indukált mammaadenokarcinoma ellen SD-patkányoknál Az ordinátán az átlagos tumortérfogat van feltüntetve cm^ben az abszcisszán megadott hetek függvényében kontroll M 12,5 mg/kg * 10 mg/kg o 7,5 mg/kg A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyag a 4-amino-N-(2’-amino-fenil)-benzamidhoz viszonyítva a lényeges biológiai paraméterek terén világosan jobb, emellett az L 1210 leukémia sejtekkel szemben hasonló hatású és a mammaadenokarcinoma 16c ellen hatásosabb citosztatikus hatóanyagnak bizonyult. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok gyógyászati jelentőséggel bírnak és olyan készítmények hatóanyagaiként használhatók, amelyek alkalmasak- rosszindulatú neoplasztikus betegségek szisztémiás és/vagy topikális kezelésére,- jóindulatú sejtburjánzásos betegségek kezelésére,- celluláris és humorális immunrendszer zavarainak a kezelésére. Lehetőség van olyan gyógykezeléssel való kombinációra is, amelytől várható a kívánt hatás erősítése és kedvező befolyásolása. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (II) általános képletű N-(2’-amino-fenil)-benzamid-származékok előállítására - a képletben R adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoport vagy formil-amino-csoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomos alkoxi-amino-csoport -, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben R' 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoport, formil-amino-csoport vagy védett hidroxilcsoporttal helyettesített, 2-5 szénatomos alkanoil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, ahol a védőcsoport előnyösen benzilcBoport és -COA reakcióképes karbonsavcsoport, ahol A előnyös jelentése halogénatom - o-nitro-anilinnel reagáltatunk és a kapott (IV) általános képletű vegyület nitrocsoportját - a képletben R’ a fenti jelentésű - aminocsoporttá redukáljuk és egyidejűleg az adott esetben jelenlevő hidroxil védőcsoportot lehasitjuk. (Elsőbbsége: 1986. 04. 22.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R legfeljebb 4-szénatomos alkanoil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, amelynek a képletében R’ legfeljebb 4-szénatomos alkanoil-amino-cso-7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
