197293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-ecetsav-amid származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 197293 10 kisérletsorozatot addig folytattuk, amíg az állatok szivfrekvenciája el nem érte vagy nem haladta a percenkénti 500 szívverést. Ezt az értéket Dsoo értéknek nevezzük. A Dsoo érték és az EDso-érték hányadosa az adott hatóanyag szelektivitási indexe, ami azt jelzi, mennyii'e szelektíven hat az adott vegyület a zsírszövetekre a szív- és érrendszeri aktivitáshoz viszonyítva. Az 1- -nél nagyobb szelektivitási indexű vegyületek szignifikánsan szelektív hatásúaknak tekinthetők, míg az 1-nél kisebb szelektivitási indexű vegyületek nem minősíthetők szelektív hatásúaknak. összehasonlításként közöljük, hogy ebben a kísérletben az izoprenalin szelektivitási indexe mindössze 0,06. (d) Patkányokat hőtermelő képességük fokozása érdekében 4 napig 4 °C hőmérsékletű környezetben tartottunk. Ezután az állatokat 2 napra 23 °C hőmérsékletű térbe helyeztük. A következő napon oxigénfogyasztást mérő, zártkörű berendezés felhasználásával [J. Appl. Physiol. Respirât. Environ. Exercise Physiol. 57 (5) , 1591-1593 (1984)] meghatároztuk az állatok anyagcsere-sebességének alapértékét. Ezután a hatóanyagot 0,45 tömeg/térfogatX nátrium-kloridot és 0,25 tömeg/térfogatX Polysorbate 80-at tartalmazó vizes oldattal készített oldat vagy szuszpenzió formájában, orális vagy szubkután úton beadtuk az állatoknak. A vegyületeket rendszerint 10 mg/kg dózisban vizsgáltuk. Legalább 1 óra elteltével ismét meghatároztuk az állatok anyagcsere-sebességét. A vizsgálatban azokat a vegyületeket tekintettük hatásosaknak, amelyek a csak hordozóanyaggal kezelt kontroll állatokhoz viszonyítva szignifikánsan növelték az anyagcsere sebességét (Student-féle t-próbában p<0,5). A fenti vizsgálatokban az (I) általános képletű vegyületek a következő nagyságrendű dózisokban bizonyultak hatásosaknak toxikus tünetek előidézése nélkül: (a) Testhőmérsékletet legalább 0,5 °C-kal növelő dózis: 0,5 mg/kg. (b) EDso s.c.: 0,01-10 mg/kg. (c) Szelektivitási index: >50. Az 1. példa szerint előállított vegyület aktivitási adatai a fenti kísérletekben a kö'vetkezők: (a) 10 mg/kg s.c. dózisban 2,25 °C-os testhőmérséklet-növekedés; (b) EDso s.c.: 0,133 mg/kg; EDso p.o.: 1,18 mg/kg; (c) Dsoo: >13,3 mg/kg (s.c.); szelektivitási index: >100 (s.c.), >50 (p.o.). összehasonlításként közöljük, hogy a 171 760 sz. európai közzétételi irat 2. példájában ismertetett, a találmány szerint előállított vegyületekkel rokon szerkezetű N-metil-2-p-[ 2-( 2-hid roxi-3-/p-h i d roxi-f e nox i/-propil)-amino]-etoxi-fenoxi-acetamid az (a) kísérletben 1,24 °C-os testhőmérséklet-növekedést idézett elő, a (b) kísérletben azonban nem mutatott szignifikáns hatást, és jelentősen növelte a szivfrekvenciát. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok győgyászatilag alkalmazható sóit rendszerint 0,002-20 mg/kg-os, előnyösen 0,02-10 mg/kg-os napi dózisban használhatjuk fel melegvérűek - köztük emberek - hőtermelésének serkentésére. Ezt a hatóanyag-mennyiséget naponta egy alkalommal vagy több részletre elosztva adhatjuk be. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a szükséges napi dózis mennyisége a kezelendő rendellenesség súlyosságától, a beteg korától és nemétől és hasonló tényezőktől függően változhat. Az (I) általános képletű vegyületeket és azok győgyászatilag alkalmazható sóit ismert, humán- vagy állatgyógyászati célokra alkalmas hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel humán- vagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák (így tabletták, kapszulák, pilulák, porkészítmények, oldatok és szuszpenziók) vagy parenterálisan adagolható gyógyszerformák (így steril oldatok, szuszpenziók és emulziók) lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen orálisan adagolható gyógyszerformákká készítjük ki. A dózisegységek formájában kikészített gyógyászati készítmények - például tabletták vagy kapszulák - rendszerint 0,1-250 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményekhez adott esetben az elhizás és hasonló rendellenességek kezelésében szokásosan alkalmazott más hatóanyagokat, például étvágycsökkentőket, vitaminokat és vércukorszint-csökkentó anyagokat is adhatunk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk,- a műveleteket szobahőmérsékleten (18- -26 °C-on) végeztük;- a bepárlást forgó bepárló készülékben, csökkentett nyomáson végeztük;- a kromatografáláshoz Merck Kieselgel Art 7734 típusú szilikagélt használtunk (gyártja: E. Merck, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság);- a közölt hozam-adatok csak tájékoztató jellegűek, mert nem törekedtünk a maximális hozam elérésére;- az NMR-spektrumokat 200 MHz frekvencián, DMSO-d6 oldószerben vettük fel; a kémiai eltolódás-értékeket (5) te trame til-szilán belső standardra vonatkoztatva ppm egységekben adtuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
