197293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-ecetsav-amid származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 197293 4 A találmány tárgya eljárás új fenoxi-ecetsav-amld-származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállítható, (2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-amino-csoportot tartalmazó fenoxi-ecetsav-amid-származékok melegvérűeken hőtermelést serkentő hatást fejtenek ki, ennek megfelelően például az elhízás és hasonló kóros állapotok (így a cukorbaj következményeként fellépő elhízás) kezelésére használhatók fel. A 171 760 sz. európai közzétételi irat különböző, fenil-szubsztituenst hordozó fenoxi-ecetsav-amid-származékokat ismertet. Ezek a vegyűletek ionotrop hatással rendelkeznek, és Bzivgyógyszerek hatóanyagaiként használhatók fel. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a 171 760 sz. európai közzétételi iratban ismertetett vegyületekéhez hasonló szerkezetű, azonban fenolos hidroxilcsoportot nem tartalmazó új fenoxi-ecetsav-amid-származékok igen erős hőtermelést serkentő hatást fejtenek ki, és a hőtermelést serkentő hatás fellépéséhez szükséges dózisban csak csekély mértékű szivserkentó hatást mutatnak. Ezek az új vegyűletek tehát szelektív hatásúak, ami az elhízás és hasonló rendellenességek kezelésében elsőrendűen fontos szempont. A találmány szerint az (I) általános képletű fenoxi-ecetsav-amid-származékokat és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit állítjuk elő - a képletben R1 hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent, R2 jelentése adott esetben hidroxil-, karbamoil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenilvagy klór-fenil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport azzal a megkötéssel, hogy az alkillánc a nitrogénatomhoz közvetlenül kapcsolódó szénatomon egy vagy két hidrogénatomot hordoz, vagy R2 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, fenilcsoportot vagy 3-4 szénatomos alkenilcsoportot jelent, és R3 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, vagy az -NR2R3 csoport 5-7 tagú, telitett, egy nitrogénatomot és a nitrogénatomtól legalább két szénatommal elválasztva egy oxigénvagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot, vagy egy 5-7 tagú, telitett, egy nitrogén-atomot tartalmazó és adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált heterociklusos csoportot jelent. Az (I) általános képletü vegyűletek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktiv izomerek, izomer- és enantiomer-elegyek, illetve optikailag inaktiv racemátok formájában képződhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletü vegyűletek valamennyi olyan izomerjének vagy izomer-elegyének előállítására kiterjed, amelyek hőtermelést serkentő hatást fejtenek ki. Az egyedi optikailag aktív izomereket ismert módon - például sztereoszelektiv szintézissel vagy a racemát rezolválásával - állíthatjuk elő, és az egyedi izomerek hőtermelést serkentő hatását ismert farmakológiai módszerekkel határozhatjuk meg. Az (I) általános képletü vegyületekben az -OCH2CO-NR2R3 általános képletü csoport rendszerint az oxi-etil-amino oldallánc kapcsolódási helyzetéhez viszonyítva méta- vagy para-helyzetben (különösen előnyösen para-helyzetben) kapcsolódik a benzolgyűrűhöz. R1 előnyösen hidrogénatomot jelent. R2 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-4 szénatomos alkenilcsoportként például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, allil- vagy 2-metil-2-propenil-csoportot jelenthet; az alkilcsoportokhoz szubsztituensként adott esetben hidroxilcsoport, karbamoilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport (így metoxi- vagy etoxicsoport), fenilcsoport vagy klór-fenil-csoport (előnyösen p-klór-fenil-csoport) kapcsolódhat. Az R2 helyén álló 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport például ciklobutil-, ciklopentilvagy ciklohexilcsoport lehet. R3 előnyösen hidrogénatomot jelenthet. Az -NR2R3 csoport például benzil-amino-, allil-amino-, ciklohexil-amino-, ciklopentil-amino-, morfolino-, piperidino-, pirrolidino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, izobutil-amino-, (2- -hidroxi-etil)-amino-, (3-hidroxi-propil)-ainino-, (2-metoxi-etil)-amino-, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinol-2-il- vagy 1,2,3,4-tetrahidro-kinol-l-il-csoport lehet. Az (I) általános képletü vegyűletek előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben Rl hidrogénatomot és az -NR2R3 általános képletü csoport a fenti korlátozásnak megfelelő 1-4 szénatomos alkil-amino-csoportot (előnyösen metil-amino- vagy etil-amino-csoportot), vagy benzil-amino-, piperidino-, pirrolidino-, (3-4 szénatomos alkenil)-amino-, morfolino- vagy 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-csoportot jelent, és az -OCH2-CO-NR2R3 és -0-CH2-CH2-NH- csoportok egymáshoz viszonyítva para-helyzetben kapcsolódnak a benzolgyűrűhöz. Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyűletek is, amelyekben Rl hidrogénatomot és az -NR2R3 általános képletü csoport metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, (2-hidroxi-etil)-amino-, (3-hidroxi-propil)-amino-, (2-metoxi-etil)-amino-, (3- -metoxi-propil)-amino- vagy 1,2,3,4-tetrahidro-izokinol-2-il-csoportot jelent, és az - OCH2-CO-NR2R3 és -O-CH2-CH2-NH- csoportok egymáshoz viszonyítva para-helyzetben kapcsolódnak a benzolgyűrűhöz. Az (I) általános képletü vegyűletek egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. Különösen előnyősnek bizonyultak az 1., 2., 5., 7., 16., 19., 32. és 21. példa szerint előállított termékek és gyógyászatilag alkalmaz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
