197290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 16-fenoxi-prosztatriénsav származékok szintéziséhez való köztitermékek előállítására
6 197290 7-40 °C-on kell tartam. Az elegyet vizes ammónium-klorid oldathoz adjuk. A szerves réteget ammónium-kloriddal és vízzel mossuk. Az elegyet szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk) amikor a (3) általános képletű etinil-ketonhoz jutunk. A 11-helyzetú hidroxilcsoportján nem védett (3’) általános képletű ketont terc.-butil-dimetil-klór-Bzilánnal védjük) a reagáltatást egy sztérikusan gátolt, nitrogén-tartalmú bázis, például lutidin jelenlétében végezve. Bármely alkohol védöcsoportot felhasználhatunk, de előnyösen terc.-butil-dimetil-szil-csoporttal védjük a hidroxilcsoportot. Ez olyan molekulához vezet, amely két különböző típusú alkohol védöcsoportot tartalmaz, amelyek mindegyike eltérően reagál. A (4’) általános képletű etinil-ketont ezután redukáljuk. Ebben a lépésben két típusú redukciót végezhetünk, Bztereospecifikus és nem-sztereospecifikus redukciót. A nem-sztereospecifikus redukciót szokásos hidrid-tlpusú redukálószerekkel, például lítium—aluminium—hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel hajthatjuk végre [lásd: H. 0. House, Moder Synthetic Reactions, Benjamin, 1972. 2. fejezet]. A sztereospecifikus redukcióhoz egy optikailag aktiv redukálószert, például LiAlHí [(2S, 3R)-(+)-4-dimetil-amino-1,2- difenil- 3-metil-2-b u tanolt] használu nk, amelyet néha röviden LiAlH«/DarvonB alkoholnak neveznek, de alkalmazhatunk (R)-Alpin-Borán*-t (B-izopinokamfeil-9-bór-biciklo[3.3.1]nonán) is. Előnyös redukálószer az (R)-Alpin-borán [lásd: M. M. Midland és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 102, 867 (1980)]. A ketont és az Alpin-Boránt elkeverjük, és néhány napon át keverjük. Előnyösen a borán feleslegével dolgozunk, hogy felgyorsítsuk a reakciót. Az előnyös arány körülbelül 102-3, előnyösen 102,3. Amint eljutottunk az (5) általános képletű propargil-alkoholhoz, akár sztereospecifikusan, akár nem, a szintézis további részét a 146 935 számon közrebocsátott európai szabadalmi bejelentés 12. és 13. oldalán látható reakcióvázlat szerint végezhetjük. Az (5) általános képletű propargil-alkoholt feloldjuk egy trialkil-orto-acetátban, előnyösen nitrogénatmoszférában, katalitikus mennyiségű, általában körülbelül 1 térf.X alkánsav jelenlétében, a mennyiséget az orto-acetátra számítva. Az orto-észter és az (5’) általános képletű propargil-alkohol reakciója egy vegyes trialkil-orto-észterhez vezet, melyet nem izolálunk, hanem in situ átrendezésnek vetünk alá, ugyanabban az edényben végzett melegítéssel. A reakcióedényt előre felmelegitett olajfürdőre helyezzük, melynek hőmérsékletén például 150-250 °C, és rövid ideig, körülbelül 30 percig keverjük, míg a hőmérsékletet körülbelül 100-130 °C-on, előnyösen 110-120 °C-on tartjuk. A melegítés folyamán az orto-acetát és az alkánsav fenti arányú elegyét adjuk a rendszerhez, közben ekvivalens térfogatú trialkil-ortoészter-allánsavat desztillálva ki a rendszerből. A cíesztilláció folyamán a fürdő hőmérsékletét körülbelül 170-175 °C-on tartjuk. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa (loC-Hidroxi-4oC-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-30-[ 3oC- ( tetrahidropiiran-2-il-oxi)-4-f enoxi-1 ( E)-buten- l-il]-ciklopent-2cC-il}-ecetsav-lakton Mágneses keverővel és Drierite* szárltócsővel felszerelt 1 literes gömblombikba 16,5 g {loC,4oC-dihidroxi-30-[3oC-hidroxi-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2oC-il]-ecetsav-laktont, 500 ml metilén-kloridot, 8,8 ml dil.idropiránt és néhány p-toluol-szulfonsav.F2O kristályt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Hozzáadunk két csepp trietil-amint, és az oldatot 2 percen át 1 everjük. A reakcióele gyet egyszer 50 ml te- 1 tett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után visszamaradt anyagot falvesszük minimális mennyiségű etil-acetáttan, majd felöntjük egy 500 g hexános szililagéllel feltöltött, 7,5 cm átmérőjű oszlopra. A z oszlopot gradiens elúcióval, 20-40%-os hexános etil-acetát oldattal eluáljuk. Az alkalmas frakciókat egyesitjük, és az oldószer lehajlásával szárítjuk. A cim szerinti vegyületat kapjuk. 2. példa {loC-Hidroxi-4cC-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-30-[3oC-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2oC-il}-l-but-3-in-2-on Mágneses keverővel és nitrogén/vákuum bevezetéssel ellátott 100 ml-es 2-nyakú gömblombikba 7 ml vizmentes tetrahidrofuránt töltünk. A lombikot és a benne levő oldószert -78 °C-ra hűtjük, szárazjég/izopropanol fürdő segítségével, majd vákuumban, nitrogénnel ötször átöblitjük. A hideg tetrahidrofurán felszíne alá légmentes fecskendővel, 3 percen át 84 ml tisztított acetilén gázt vezetünk. Az acetilén gázt úgy tisztítottuk, hogy szárazjéggel hűtött csapdán, 3 tömény kénsavval töltött buborékoltatón és egy Drierite* tornyon vezettük át. 9 perc alatt 1,56 ml 2,05 mólos n-butil-litium/hexán elegyet csepegtetünk a reakcióelegyhez, melyet 14 percig -78 °C-on keverünk. Az előző példában kapott, 1,25 g tömegű védett laktont feloldjuk 5 ml vízmentes tetrahidrofurinban, és az oldatot 5 perc alatt hozzáad-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
