197290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 16-fenoxi-prosztatriénsav származékok szintéziséhez való köztitermékek előállítására
2 197290 3 A találmány az értékes gyógyászati hatású 16-fenoxi-prosztatriénsav-származékok szintézisében előnyösen alkalmazható köztitermékek előállítására vonatkozik. Közelebbről a találmány eljárás az (I) általános képletű vegyúletek előállítására; ebben a képletben RÍ hidrogénatomot, tetrahidropiranil-, tetrahidro-furanil-, 1-etoxi-etil- vagy 4- -metoxi-tetrahidropiranil-csoportot, R2 hidrogénatomot vagy -SiR3R4Rs általános képletű csoportot és ebben R3, R4 és Rs egymástól függetlenül alkilcsoportot képvisel, azzal a megszorítással, hogy mindhárom nem lehet egyidejűleg metilcsoport. A találmány szerinti vegyületek a (II) és (III) általános képletű vegyületek előállításának értékes köztitermékei. Az utóbbi képletekben R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy egy R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület gyógyászatiig elfogadható, nem toxikus sója. A (II) és (III) általános képletű vegyületek a 3 985 791. és 4 178 457. számú USA-beli szabadalmi leírásokban kerültek ismertetésre. Az (I) általános képletű vegyületek sztereó-specifikus reagensek segítségével egy specifikus propargil-alkohol izomerré alakíthatók, amely az 1985. július 3-án, 146 935. számon közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésben bemutatott reakcióséma szerint alakítható tovább a kívánt (II) vagy (III) általános képletű vegyületté. Az említett propargil-alkohol-származék köztiterméket, amelynek kémiai szerkezetét a csatolt rajz szerinti (C) képlet szemlélteti, az említett 146 935 sz. európai szabadalmi bejelentésben leirt eljárás szerint a (2) képletű laktonból kiindulva egy hét lépésből álló reakciósorozat szerint állították elő. A jelen találmány célkitűzése az értékes gyógyhatású (II) ill. (Ill) általános képletű prosztatriénsav-származékok szintézisének tökéletesítése volt, egy olyan új eljárás kidolgozása útján, amellyel az említett (C) képletű propargil-alkohol-származék köztitermék lényegesen előnyösebben, az idézett ismert szintézis-út hét lépése helyett mindössze négy reakciólépésben állítható elő, mégpedig az új (I) általános képletű propargil-ketonokon keresztül. Ezeket az új (I) általános képletű vegyületeket a jelen találmány értelmében az (1) képletű laktonszármazék hidroxilcsoportjainak megvédése útján kapott (2) általános képletű, hidroxilcsoportokon védett laktonszármazékok litium-acetiliddel vagy diklór-cérium-acetiliddel való reagáltatása útján állítjuk elő. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek - ahol R1 és R2 a fent megadott jelentésűek - aszimmetrikus szénatomokat tartalmaznak, ezért racém elegyek és R,S-antimerek formájában egyaránt előáll!thatók. Az egyes ant.imerek egy szintetikus köztitermék racém elegyének rezolválásával állíthatók elő. Úgy is eljuthatunk azonban a kívánt R vagy S antimerekhez, hogy a kiindulási anyag R vagy S izomerjét használjak. A találmány az (I) általános képletű vegyületek racém elegyeinek és R- illetve S-antiraerjének előállítására is kiterjed. A találmány szerinti vegyületek elnevezése során a7, (I) általános képleten bemutatott számozást követjük. A vegyületek az I. reakcióvázlaton bemutatott módon szintetizálhatók. A reakcióvézlaton R1 és R2 a korábban megadott jelentésű. Az (1) általános képletű kiindulási anyag a 3 880 712., 3 985 791. és 4 304 907. si’ámú USA-beli szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. Az (1) általános képletű vegyületek lakton-gyűrűjének felnyitása előtt a hidroxilcíoportokat étercsoportokká alakítjuk. Bár e-re a célra tetszőleges éterképző reagens felhasználható, előnyösen bázisokkal szemben e lenálló, savérzékeny étereket hozunk létre. Az ilyen csoportok éterképzó csoportok, amelyek erős bázissal, Így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal kezelve nem hidrolizálnak, de enyhén savas körülmények között hidrolízised eltávolithatók. Ilyen, bázisokkal szemben stabil, savérzékeny csoport például a tetrahidro-furanil-, 1-etoxi-etil- vagy a tetrahidr n-piranil-csoport. A 4-helyzel hep és a butenil-oldalláncban a hidroxilcsoporlol előnyösen tetrahidro-pipanil-, lel rah id ro-f w ran il- vagy 1-etoxi-etil-csoporttal helyettesítjük. E csoportok bármelyikével az éterképzést aprotikus oldószerben, így egy halogénezett szénhidrogénben, savas katalizátorral, például kámforszulfonsawal, savas kationcserélő gyantával, előnyösen p-toluol-szulfonsavval végezzük, ez irodalomból jól ismert mennyiségek és körülmények alkalmazásával. Legelőnyösebben clihidropiránt használunk éterképző reagenslént, 2-5 ekvivalens, előnyösen legalább 2,1 ekvivalens mennyiségben, A reagáltatást metilén-kloridban, p-toluol-szulfonsav jelenlétében végezzük. A reakcióhőmérséklet általában 20-50 °C, előnyösen azonban szobahőmérsékleten, 15 perc és 4 óra között, előnyöf en mintegy 2 óra alatt hajtjuk végre a retkeiét. A (3) általános képletű ketont litium- acetilid felhasználásával állítjuk elő, a ref gáltatást egy poláros oldószerben, inert atmoszférában, előnyösen alacsony hőmérsékleten (-80 °C és -40 °C között) végezzük. A lítium-acetilidet in situ,, úgy állítjuk elő, hogy acetilén gáznak a megfelelő oldószerrel, előnyösen tetrahidrofuránnal készült oldatához egy litium-vegyületet, például n-butil-litiumot adunk. A reagáltatást alacsony hőmérsékleten, azaz -80 °C és -40 °C között, elő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
