197213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nafazatrom tartalmú, asztma elleni gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány a 3-metil-l-[2-(2-naftiloxi)-etU]-2-pir&zolin-5-on (INN szerint: nafazatrom) újszerű alkalmazására vonatkozik. Közelebbről a találmány tárgya eljárás asztma elleni készítmények előállítására. Ismert, hogy a nafazatromnak erős trombózis elleni hatásé van (2 427 272 számú NSZK-beli közzétételi irat, 4 053 621 számú amerikai egyesült államokbelii szabadalmi leírás), de tumor áttételek képződésének, neoplasztikul növekedés visszaszorítására is alkalmazható (0 062 319 számú európai szabadalmi leírás). A nafazatrom ismert indikációi a ciklooxigenáz enzimnek az arachidonsav metabolizmusára gyakorolt hatásán alapulnak. Ismételt vizsgálatok azt mutatták, hogy a nafazotrom a prosztaciklinre (PGI2) gyakorol serkentő hatást [Lancet I, 528 (1979); Haemostabíb 10, 297 (1981); Thrombosis and Haemostasis 46, Abstr. No. 45 (1981); J. Pharmacol. Exp. Ther. 223, 757-760 (1982)]. Azt találtuk, hogy a nafazotrom alkalmas asztma elleni gyógyszerkészítmények előállítására. Az asztma mint jelenség a B4, C« és D4 leukotriének összehúzódást eredményező hatásán alapul; ezek a leukotriének az 5-lipoxigenáz enzim hatása révén keletkeznek az arachidonsav-anyagcsere keretében. Különböző lipoxigenáz enzimek közül a nafazatrom szelektíven az 5-lipoxigenáz enzimet gátolja, míg a többi lipoxigenáz, Így a 15-lipoxigenáz enzim hatását nem gátolja. Ezért - meglepő módon - a nafazatrom asztma elleni készítmények hatóanyagaként alkalmazható. A fentiek alapján a találmány tárgya 3- -metil-l-[2-(2-naftiloxi)-etil]-2-pirazolin-5-ont (nafazat romot) tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az eljárásra jellemző, hogy az ismert módon előállított nafazotromot a szokásos hordozó-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve asztma elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Az .ismert módon előállított* kitételen itt és az igénypontban a bejelentésünk elsőbbségi napjáig ismertté vált eljárásokat értjük. Az asztma elleni készítmények esetén oly fontos hörgótágitó hatást a tengerimalac izolált tüdején mutattuk ki, ahol nafazatrom a hörgők metakolinnal kiváltott összehúzódását gátolja (módszer: F. P. Luduena et al., Arch. Int. Pharmacodyn 111, 392, 1957). Az (I) képletü nafazatrom hatóanyag a 4 053 621 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, és különböző szintézisekkel állíthatók elő. Az A) eljárás szerint 2-(2-naftiloxi)-etil-hidrazint valamely acetecetsav-származékkal reagáltatnak. A B) eljárás szerint 3-metil-pirazolin-5- -ont egy 2-(2-naftiloxi)-etil-származékkal reagáltatnak. A C) eljárás szerint 2-(2-naftiloxi)-etil-2-hidrazint valamilyen tetrolsav-Bzármazékkal reagáltatnak. Az eljárásokat a mellékelt A), B) és C) reakcióvázlatokkal szemléltethetjük, ahol az 5 A) eljárás szerint 2-(2-naftiloxi)-etil-hidrazint bután-3-on-karbonsav-etilészterrel, a B) eljárás szerint 3-metil-5-pirazolinont 2—(2— -naftiloxi)-etil-származékkal (a képletrajzon a kloriddal) reagáltatnak, és a C) eljárás ér- 10 telmében 2-(2-naftiloxi)-etil-hidrazint tetrolsav-származékkal (a képletrajzon 2-butinsav-etilészterrel) reagáltatnak. Reakcióközegként közömbös Bzerves oldószerek, adott esetben vízzel hígítva jönnek 15 számításba, például szénhidrogének, Így benzol és toluol, halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, alkoholok, például metanol és etanol, valamint szerves bázisok, Így piridin és pikolin. 20 A fenti előállítási eljárások során bázikus vagy savas kondenzálószerekkel alkalmazhatók, és a reakcióhőmérséklet 10 °C és 200 °C között variálható. A vegyület a szokásos módszerekkel, például alkalmas oldó- 25 szerből történő átkristályositással tisztítható. A találmány szerint készíthető gyógyszerkészítmények a nafazatrom mellett fiziológiailag elfogadható hígító- vagy hordozó^ anyagokat is tartalmaznak. Higitó- és hordo- 30 zóanyagokon itt nem-toxikus anyagokat értünk, amelyek összekeverés után a hatóanyagot beadásra alkalmas formában tartalmazzák. Víz, valamint a szerves kémiában általánosan használt kis molekulasúlyú oldószerek nem 35 szerepelhetnek higitószerként, kivéve ha például az izotóniás összetételhez szükséges sókat is tartalmazó oldatot állítunk elő, amely puffert, felületaktív anyagokat, szinezó és izesitőanyagokat, valamint tartósítószereket 40 is tartalmazhat. Alkalmas szilárd vagy folyékony halmazállapotú hígitószerek példáiként az alábbiakat soroljuk fel: vizet tartalmazó puffer-oldatok, amelyek glükóz vagy sók hozzáadásával izotóniássá tehetők; nem-toxi- 45 kus szerves oldószerek, Így paraffin, növényi eredetű olajok, alkoholok, glikolok; őrölt természetes ásványok (például kaolin, alumlnium-oxid, talkum vagy kréta); szintetikus köporok (például nagydiszperzitású kovasav 50 vagy szilikátok); cukrok, cellulóz-származékok, Így metil-hidroxil-alkil-cellulóz (tilóz) vizes szuszpenziója. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények általában ■ (0,5-95 tX, elő- 55 nyösen 1-90 tX, különösen előnyösen 5-50 tX nafazatromot tartalmaznak. Az orális adagolás szilárd és folyékony halmazállapotú adagolási egységek, Így porok, tabletták, oldat Btb. felhasználásával 60 történhet. Az orális beadásra szánt készítmények a hatóanyagot mikrokapszulákban is tartalmazhatják, ami a hatóanyag leadását késlelteti a szemcsealakú hatóanyagot például polimerekbe, viaszba stb. ágyazhatjuk be. 65 Parenterális alkalmazás céljából folyé-3 197213
